亮点
这项Ⅱ期试验评估了针对HPV16的治疗性疫苗 PDS0101 联合 pembrolizumab 用于复发/转移性（R/M）头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的疗效。对于免疫检查点抑制剂（ICI）初治患者，该联合方案的客观缓解率（ORR）为34%，中位无进展生存期（PFS）为5.3个月，中位总生存期（mOS）为39.3个月。安全性较好，13.8%的患者发生了≥3级治疗相关不良事件。尽管在 ICI 耐药队列中未观察到缓解，但生存结局仍然值得关注。结果支持在 HPV16 阳性的 R/M HNSCC 一线治疗中进一步开展研究。
研究背景
人乳头瘤病毒16型（HPV16）已成为头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中一个增长亚群的重要致病因素，尤其见于口咽癌。尽管与 HPV 阴性疾病相比预后有所改善，复发/转移性（R/M）HPV16 阳性 HNSCC 的治疗仍然具有挑战性。当前一线治疗，包括 pembrolizumab 等免疫检查点抑制剂（ICI），仅能使少数患者获得持久缓解。因此，针对 HPV16 的特异性免疫治疗等新型治疗策略正在被探索，以通过激活肿瘤特异性免疫来改善结局。
研究设计
VERSATILE-002 试验为一项Ⅱ期、开放标签、多中心、非随机临床研究，于2021年3月至2025年5月在美国、英国和爱尔兰的26家肿瘤中心开展。研究共纳入88例经组织学确诊的 R/M HPV16 阳性 HNSCC 患者。其中87例开始治疗并构成安全性人群，75例纳入修正意向治疗（mITT）疗效分析。研究将患者分为 ICI 初治队列（n=53）和 ICI 耐药队列（n=22）。
受试者接受 pembrolizumab 200 mg 静脉注射，每3周一次，最长35个周期，并联合皮下给予 PDS0101 疫苗，按方案分5次预定给药。主要终点为由盲法独立中心影像评估、采用 RECIST 1.1 标准判定的客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、中位总生存期（mOS）、安全性和耐受性指标。探索性终点包括缓解持续时间、疾病控制率，以及按程序性死亡配体1（PD-L1）联合阳性评分（CPS）分层的缓解情况。
主要结果
mITT 人群中位年龄为64岁，男性占多数（95%），白人占多数（95%）。
ICI 初治队列（n=53）
– ORR：34.0%（经中心评审确认）
– 中位 PFS：5.3个月（95% CI，2.10–9.00）
– 中位 OS：39.3个月（95% CI，23.90–未达到）
– 缓解主要见于 PD-L1 CPS ≥1 的患者。
ICI 耐药队列（n=22）
– 未观察到客观缓解；主要终点未达到
– 中位 OS：14.8个月（95% CI，8.50–26.00）
– 尽管既往存在 ICI 耐药，疾病控制有限，但生存结果仍较为可观。
安全性
总体而言，治疗耐受性良好。13.8%的受试者出现3级或更高级别治疗相关不良事件，除 pembrolizumab 和 PDS0101 已知安全性特征外，未发现新的安全性信号。常见不良事件与免疫相关及疫苗相关效应一致。
专家点评
该试验显示，PDS0101 联合 pembrolizumab 在 ICI 初治的 HPV16 阳性 R/M HNSCC 中具有明确的临床活性，这一结果令人鼓舞，尤其是其生存获益的持续性与 pembrolizumab 单药治疗的历史数据相比更具优势。ICI 耐药队列未见缓解，凸显了克服既有免疫检查点抑制剂耐药性的难度。安全性结果提示，加入治疗性疫苗并不会显著增加毒性，支持进一步开展一线研究。
从机制上看，PDS0101 靶向 HPV16 病毒抗原，可动员特异性细胞毒性 T 细胞应答，并可能与 PD-1 阻断协同增强抗肿瘤免疫。该生物学机制与 ICI 初治患者中观察到的更优疗效一致，因为这类患者可能具有更完整的免疫功能。研究局限性包括非随机设计和样本量相对较小，可能限制结果的推广性。仍需进一步随机试验，最好结合生物标志物分层，以验证这些发现并明确最佳患者选择。
结论
这项Ⅱ期试验提供了概念验证：PDS0101 疫苗联合 pembrolizumab 可为 HPV16 阳性 R/M HNSCC 的 ICI 初治患者带来有意义的抗肿瘤活性，同时保持可接受的安全性。数据支持开展更大规模、随机的Ⅲ期试验，以评估该联合方案作为一线治疗的可行性，并有望改善这一不断增长患者群体的长期生存和缓解率。如何克服 ICI 难治设置中的耐药性，仍是一个重要的未满足临床需求。
资助与试验注册
本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT04260126。该试验在多个国际中心开展，研究方案由赞助机构和协作临床研究组织支持。摘要中未说明具体资助来源。
参考文献
- Weiss J, et al. PDS0101 With Pembrolizumab in HPV16-Positive Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2026 Sep 17. PMID: 42752531.
- Burtness B, et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy for recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma: KEYNOTE-048 study analysis. Lancet. 2019.
- Gillison ML, et al. HPV-positive head and neck cancer: biology, epidemiology, and clinical management. Nat Rev Clin Oncol. 2019.
- Morris VK, et al. Immunotherapy in HPV-related head and neck cancer. Curr Treat Options Oncol. 2022.
