研究亮点
- 心肌缺血/再灌注（Myocardial Ischemia/Reperfusion, I/R）可显著增加蛋白质乳酰化，尤其是RNA结合蛋白HNRNPK在赖氨酸405位点的乳酰化。
- HNRNPK的乳酰化改变Jagged2前体mRNA的剪接，促进Jag2-L异构体生成，并过度激活Notch-NF-κB信号通路。
- 这种异常剪接导致心脏炎症反应放大，并使缺血损伤后的梗死面积进一步增大。
- 药理学方式阻断HNRNPK-Jag2相互作用，或通过遗传学方式抑制乳酰化，均可对抗缺血/再灌注损伤，显示出潜在治疗价值。
背景
心肌缺血/再灌注（I/R）损伤是临床中常见的挑战，尤其与急性心肌梗死治疗及涉及体外循环的心脏外科手术密切相关。尽管再灌注对于恢复血流至关重要，但其在代谢、炎症及分子通路层面可通过复杂机制反而加重心肌损伤。代谢重编程导致的乳酸堆积是缺血心肌的标志性特征之一，但这种代谢状态如何转化为炎症性基因表达改变，至今仍不明确。阐明将代谢应激与不适应性炎症相连接的机制，有望识别新的治疗靶点，从而减轻心脏损伤。
研究设计与方法
本研究结合接受体外循环手术患者的右心耳组织样本与小鼠心脏I/R模型，评估蛋白质乳酰化的动态变化。采用基于乳酰化特异性富集的蛋白质组学分析鉴定靶蛋白，重点关注异质性核糖核蛋白K（Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein K, HNRNPK）。通过交联免疫沉淀联合定量PCR（Crosslinking and Immunoprecipitation followed by quantitative PCR, CLIP-qPCR）明确乳酰化HNRNPK的RNA靶标。机制验证则采用定点突变构建乳酰化缺失型HNRNPK-K405R变体、Jagged2不同异构体的特异性过表达，以及在小鼠和培养心肌细胞中使用针对HNRNPK-Jag2剪接轴的剪接转换反义寡核苷酸（splice-switching antisense oligonucleotides, ASOs）。
主要发现
研究发现，再灌注可在人体和小鼠心肌组织中显著增加全局蛋白质乳酰化，其中异质性核糖核蛋白K（HNRNPK）在赖氨酸405位点发生乳酰化（K405la），提示其为关键乳酰化蛋白。该修饰增强了HNRNPK与Jag2前体mRNA的结合亲和力，促进外显子10的纳入，并使剪接偏向Jag2长异构体（Jag2-L）而非短异构体（Jag2-S）。
功能分析显示，Jag2-L与Notch1受体的结合亲和力显著更高，从而导致Notch-NF-κB炎症信号通路过度激活。该级联反应最终引发更强的炎症反应，并在缺血/再灌注损伤后增加梗死面积。
表达乳酰化缺失型HNRNPK-K405R的基因工程小鼠对心肌I/R损伤表现出明显保护作用，具体表现为梗死面积减少及炎症标志物减弱。
在治疗方面，给予可阻断HNRNPK与Jag2前体mRNA相互作用的剪接转换反义寡核苷酸（Jag2-i9）后，Jag2-L异构体水平下降，Notch-NF-κB信号激活减弱，并在I/R模型中维持了心功能。
专家点评
本研究在心肌I/R损伤中提出了一条新的“代谢-剪接”调控轴，强调乳酰化这一近年来被阐明、源自乳酸代谢的翻译后修饰，可通过RNA剪接将代谢应激与炎症性基因调控连接起来。
这些发现拓展了我们对缺血诱导分子重塑的认识，不再局限于传统的表观遗传与转录调控，而是进一步强调RNA结合蛋白修饰在调控可变剪接中的作用。将HNRNPK在K405位点的乳酰化识别为分子传感器，有助于完善病理机制模型，即代谢产物积聚可直接影响RNA加工过程，从而调节炎症微环境。
其局限性在于研究主要聚焦于Jagged2和Notch信号作为下游效应分子；其他乳酰化靶标及通路也可能参与病理过程。尽管转化前景可期，但针对剪接的反义寡核苷酸治疗在临床中的应用仍需大量验证、剂量优化及安全性评估。
结论
HNRNPK乳酰化是整合代谢信号与RNA剪接的关键枢纽，参与心肌缺血/再灌注损伤的发生发展。通过促进致病性Jag2-L异构体表达并增强Notch介导的炎症反应，该机制加重心脏损伤。以剪接转换反义寡核苷酸或乳酰化阻断为靶点，干预这一代谢-剪接轴，代表了一种精准而创新的治疗策略，有望减轻炎症并改善缺血性心脏病的临床结局。
资助与临床试验注册
本研究已在中国临床试验注册中心（Chinese Clinical Trial Registry, ChiCTR）注册，注册号为ChiCTR2400091959。
参考文献
- Chen S, Shen S, Su W, et al. HNRNPK Lactylation Amplifies Inflammation and Exacerbates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Regulating Jag2 Splicing. Circulation. 2026 Sep 8; PMID: 42708184.
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