引言：流感与糖尿病对老年人群的双重威胁
流感仍然是一个严峻的公共卫生挑战，特别是对于老年群体。对于65岁及以上的个体，免疫衰老——随着年龄增长免疫系统的逐渐衰退——和慢性合并症的交汇点，使得这一群体高度易感。在这些合并症中，糖尿病尤为突出，是严重流感相关结局的重要风险因素。糖尿病患者不仅感染病毒的风险更高，而且更可能经历严重的并发症，包括肺炎、心血管事件和长时间住院。
虽然高剂量灭活流感疫苗 (HD-IIV) 已被证明比标准剂量灭活流感疫苗 (SD-IIV) 在一般老年人群中提供更好的保护，但其在糖尿病亚组中的具体效力仍是一个临床研究的重点。DANFLU-2试验的二次分析提供了急需的明确信息，即HD-IIV的增加抗原含量是否能为这一高危人群带来实际的临床益处。
糖尿病患者高剂量疫苗接种的理由
糖尿病患者通常表现出不同的免疫反应。慢性高血糖可以损害中性粒细胞功能，减少细胞因子产生，并改变T细胞活性。当与老年人自然的免疫活力下降相结合时，‘标准’疫苗剂量可能无法引发足够的抗体反应来预防严重疾病。HD-IIV含有四倍量的血凝素抗原（每株60 µg，而SD-IIV为15 µg），旨在克服这种次优的免疫反应。
先前的研究已经证实了HD-IIV在预防实验室确诊流感方面的有效性，但DANFLU-2的二次分析将重点转向了‘硬’临床终点：因心肺和心血管事件住院。鉴于流感感染与急性心肌梗死或心力衰竭加重之间的已知联系，这一点尤其重要，而这些风险在糖尿病患者中已经升高。
研究设计：通过DANFLU-2进行的实际方法
DANFLU-2试验是在丹麦进行的一项大规模、实用、开放标签、个体随机临床试验。实用试验旨在评估干预措施在现实常规实践环境中的效果，使结果高度适用于临床实践。该研究跨越多个流感季节（2022/2023至2024/2025），并利用丹麦强大的全国健康登记系统来追踪参与者的结果。
参与者包括332,438名65岁及以上的成年人。他们以1:1的比例随机分配接受HD-IIV或SD-IIV。在总队列中，43,881名参与者（13.2%）有糖尿病诊断。本次二次分析的主要目标是确定HD-IIV相对于SD-IIV对严重结局的相对疫苗效力（rVE），特别关注糖尿病状态是否会影响这些效果。
关键发现：全面一致的保护效果
分析结果为老年人使用HD-IIV提供了有力证据。总体而言，高剂量疫苗与心肺、心血管和流感特异性住院的显著减少有关。
心肺住院
对于糖尿病患者，HD-IIV对心肺住院的rVE为7.4%（95% CI，-2.5%至16.3%）。对于非糖尿病患者，rVE为5.3%（95% CI，0.4%至10.0%）。重要的是，交互作用P值为0.69，表明疫苗的效果不因患者是否有糖尿病而显著不同。
心血管住院
心血管结局也观察到类似趋势。糖尿病患者的rVE为12.0%（95% CI，-0.9%至23.3%），而非糖尿病患者为6.0%（95% CI，-0.4%至12.0%）。再次，未发现显著的交互作用（P = 0.38），表明一致的益处。
流感特异性住院
流感特异性住院的减少最为显著。使用高剂量疫苗的糖尿病患者减少了41.6%（95% CI，5.0%至64.7%），而非糖尿病患者减少了44.3%（95% CI，25.3%至58.7%）（交互作用P = 0.87）。
糖尿病持续时间的影响：重要的亚组洞察
此次分析中最令人感兴趣的一个发现是疫苗效果可能受糖尿病持续时间的影响。研究人员发现，患有糖尿病超过五年的参与者似乎从高剂量疫苗中获得了更显著的益处。
对于糖尿病持续时间>5年的参与者，心肺住院的rVE为20.4%（95% CI，5.3%至33.1%）。相比之下，病程较短（<5年）的患者rVE为-0.4%（95% CI，-13.8%至11.5%）。这一交互作用具有统计学意义（P = 0.03）。这表明，随着代谢性疾病持续时间的增加——可能与更大的累积生理压力和更深刻的免疫损伤相关——更高剂量抗原的价值变得更加关键。
专家评论：机制见解和临床应用
从临床角度来看，这些发现强化了目前向老年人推荐增强型流感疫苗的趋势。数据表明，HD-IIV的保护效果是稳健的，并且能够预防严重继发性并发症，如心力衰竭加重或肺炎，这些并发症是糖尿病人群死亡率的主要驱动因素。
长期糖尿病患者获得更大益处的生物学合理性可能在于‘炎症老化’的概念。长期糖尿病加速了免疫系统的衰老。通过提供更高剂量的抗原，HD-IIV可能成功地触发B细胞激活和抗体产生的阈值，而标准剂量在疲惫的免疫环境中无法达到这一阈值。
研究优势与局限性
这项研究的主要优势在于其规模和高质量的登记数据的使用，这最大限度地减少了随访损失，并提供了整个国家人口住院趋势的全面视图。随机设计还减少了健康用户偏倚的风险，这通常是疫苗有效性观察研究中的一个问题。
然而，必须注意局限性。作为二次分析，该研究对某些特定亚组的统计功效可能有限。此外，实用性质意味着虽然准确跟踪了住院情况，但并非每个心肺事件都进行了流感的实验室确认，尽管流感特异性住院终点有助于缓解这一担忧。
结论：迈向精准疫苗接种
DANFLU-2的二次分析证实，高剂量流感疫苗接种是减少老年人住院的有效策略，无论其糖尿病状态如何。对于长期糖尿病患者，这一证据尤为有力，他们是医疗保健系统中最脆弱的群体之一。
对于临床医生和卫生政策专家，这些结果支持在老年人中常规使用HD-IIV。随着我们向个性化医学的推进，了解特定合并症及其持续时间如何影响疫苗反应将是优化预防护理和减少全球季节性流感负担的关键。
资金来源和临床试验信息
DANFLU-2试验得到了多个健康研究基金会的支持，并通过丹麦全国健康基础设施开展。ClinicalTrials.gov标识符：NCT05517174。
