研究亮点
- 肝细胞 FoxO1 的表达在肝脏炎症过程中通过 JMJD1C 调控的组蛋白 H3K9 二甲基化受到表观遗传性抑制。
- 肝细胞中 FoxO1 的缺失通过改变自然杀伤 T（natural killer T，NKT）细胞凋亡并促进中性粒细胞聚集，破坏局部免疫稳态。
- FoxO1 通过视黄酸合成诱导肝细胞 CD1d 表达；该通路对 NKT 细胞调控至关重要。
- 靶向 FoxO1-JMJD1C-CD1d 轴为酒精性肝炎和肝血吸虫病等炎症性肝病提供了新的治疗思路。
研究背景
肝脏免疫稳态的破坏是多种炎症性肝病发病机制的基础，包括酒精性肝炎和血吸虫病相关肝脏炎症。尽管免疫细胞长期以来一直被认为参与肝脏炎症，但近期研究提示，作为肝脏主要实质细胞的肝细胞在免疫调控中发挥核心作用。FoxO1 是一种转录因子，已被广泛研究其在代谢和细胞稳态中的作用，但其在维持肝脏免疫稳定性方面的功能尚不明确。阐明肝细胞 FoxO1 影响免疫细胞动态变化的机制，对于拓展肝脏炎症的治疗策略至关重要；该疾病与较高的发病率和进行性纤维化相关。
研究设计与方法
本研究结合人体肝组织分析和多种小鼠模型，开展了系统性的转化研究。研究分析了不同炎症相关肝病患者的肝组织样本，评估 FoxO1 表达及其与炎症和纤维化临床特征的相关性。研究构建了肝细胞特异性 Foxo1 基因敲除小鼠模型（FoxO1 △hepa），用于评估其在体内对免疫稳态和炎症的影响。功能研究还纳入了酒精诱导性肝炎和血吸虫病小鼠模型，并采用靶向肝细胞基因干预。研究使用多组学方法，包括总体转录组学、单细胞RNA测序和 CUT&Tag 表观基因组分析，以解析分子机制，重点关注 FoxO1 的调控及其下游通路。
主要发现
人体肝组织分析显示，炎症性肝脏中 FoxO1 表达显著下调，且与炎症严重程度及纤维化范围呈负相关。在小鼠 FoxO1 △hepa 模型中，于 15～18 周龄可自发出现轻度肝脏炎症，其特征为自然杀伤 T（natural killer T，NKT）细胞和中性粒细胞浸润增加。对 FoxO1 缺失的肝细胞小鼠选择性清除 NKT 细胞，可减轻中性粒细胞聚集，并在酒精性肝炎和肝血吸虫病模型中显著降低肝脏炎症和组织损伤。
在机制上，FoxO1 调控肝细胞内视黄酸的合成，而视黄酸对于诱导 CD1d 表达至关重要；CD1d 是向 NKT 细胞呈递脂质抗原的关键分子。肝细胞 CD1d 的这一诱导过程对于调控 NKT 细胞凋亡及维持免疫平衡是必需的。研究创新性地发现，肝细胞中 JMJD1C——一种表观遗传调控因子——的缺失会导致抑制性组蛋白 H3 第9位赖氨酸二甲基化（H3K9me2）在 Foxo1 启动子区域积聚，从而抑制其转录活性。该表观遗传性抑制破坏了 FoxO1 介导的免疫稳态调控，进而促进病理性肝脏炎症。
专家点评
这些发现显著推进了我们对肝细胞驱动的肝脏免疫调控的认识。通过阐明 FoxO1-JMJD1C-CD1d 轴，本研究揭示了表观遗传修饰与免疫细胞调控之间在肝脏病理中的一种新的相互作用。将肝细胞 FoxO1 识别为 NKT 细胞和中性粒细胞介导炎症的关键稳态“刹车”，为治疗性调节该通路提供了潜在方向。然而，要将这些发现转化为临床干预仍需进一步研究，包括在更大规模人群队列中的验证，以及对靶向 FoxO1 调控通路的安全性评估。此外，解析调控 JMJD1C 表达的上游因素，可能有助于提供更全面的靶点，以减轻破坏肝脏免疫稳态的表观遗传抑制。
结论
本研究揭示了一种此前未被认识的机制：在 JMJD1C 维持下的肝细胞 FoxO1 通过视黄酸介导的 CD1d 表达，抑制肝脏炎症，并调控 NKT 细胞凋亡和中性粒细胞浸润。FoxO1 的表观遗传性抑制会破坏这一通路，促进肝脏免疫失衡和炎症。这些发现将肝细胞 FoxO1 确立为关键免疫调控节点，并提示 FoxO1-JMJD1C-CD1d 通路可作为酒精性肝炎和肝血吸虫病等多种炎症性肝病的潜在治疗靶点。
基金资助与临床试验
该研究已发表摘要未详细说明基金来源及相关临床试验注册信息。未来如能开展有关治疗靶向和临床验证的研究，将受益于有资助支持的转化医学项目。
参考文献
Lei Z, Wu Y, Xue W, Zhu D, Shen J, Mao C, Wang Z, Huang C, Zhang Y, Zhu J, Xu L, Li Y, Zhang X, Liu S, Chen X, Ye C, Zhou S, Su C. Epigenetic repression of hepatocyte FoxO1 disrupts local immune homeostasis and promotes liver inflammation. Hepatology (Baltimore, Md.). 2025 Nov 4;84(2):469-486. PMID: 41190981.