引言与背景
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）仍是全球癌症死亡的重要原因。过去五年中，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）为基础的联合方案以及靶向药物，显著改善了晚期患者的治疗结局。这些进展也自然推动了系统治疗前移至疾病更早阶段的探索：即围手术期应用（新辅助或辅助治疗，围绕根治性手术或消融进行）以及与局部区域治疗联合应用（经动脉化疗栓塞［transarterial chemoembolization，TACE］、经动脉放射栓塞［transarterial radioembolization，TARE］、消融）。
然而，在这些早期阶段人群中设计临床试验具有较大挑战。早期和中期HCC在临床及生物学上均高度异质；肝功能、肿瘤负荷、病因（HBV、HCV、NASH）以及是否具备肝移植资格，都会影响预后和治疗决策。鉴于这些挑战，HCC-Live联盟召集多学科专家组，制定关于如何在接受手术或局部区域操作的HCC患者中设计系统治疗试验的实用性、共识驱动指南。该共识报告（Yarchoan等，Gut 2026）对获得超过70%专家组支持的陈述进行了定义，并就试验入组、分层、治疗臂、终点、安全监测及转化亚研究提出了重点建议。
为何这一指南在当前尤为重要
– 系统治疗方案快速演进（ICI联合方案、VEGF抑制剂、多靶点激酶抑制剂）既带来机会，也带来不确定性：在可切除或局部进展期疾病中，应如何以及在何处测试这些药物。
– 既往HCC辅助/新辅助试验结果混合甚至阴性（例如索拉非尼辅助试验），凸显了更优患者选择和试验设计的必要性。
– 中期HCC（BCLC-B）的异质性较高，若不对人群作严格界定，单项试验的外推性将十分有限。
新指南要点
共识中的主要主题：
– 在围手术期（新辅助/辅助）试验中，应纳入界定清晰、复发风险较高的患者队列，以最大化事件发生率并提高显示获益的可能性。典型高风险特征包括：肿瘤直径>5厘米、多灶性病变、影像学提示微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、活检提示分化差，或在可获得时存在其他经验证的分子风险标志物。
– 采用具有临床相关性且有明确时间界定的主要终点：对于围手术期试验，专家组推荐以2年无事件生存（event-free survival，EFS）为主要终点，并采用限制平均生存时间（restricted mean survival time，RMST）进行评价，而不应仅依赖风险比。对于局部区域治疗+系统治疗联合试验，推荐以无进展生存（progression-free survival，PFS）和总生存（overall survival，OS）作为共同主要终点，并通过alpha-recycling策略保持统计学严谨性。
– 对照组的选择应反映当前实践和目标人群。对于肿瘤负荷较大或局部进展期、系统治疗是合理替代方案的患者，单纯系统治疗可作为联合局部区域+系统治疗策略的适当对照。对于真正可切除患者，对照组应为标准手术±局部区域治疗。
– 除非试验专门针对移植前系统治疗，否则应排除或严格界定肝移植候选者；移植前使用免疫治疗可能增加移植物排斥风险，因此需要预先设定安全监测和洗脱策略。
– 必须设置稳健的次要终点和转化研究——病理学反应、影像学客观缓解、进展时间、复发模式、肝脏特异性不良事件、生活质量（quality of life，QoL）以及生物标志物亚研究（ctDNA、免疫基因特征），以提升外推性并优化未来患者选择。
对临床医生和研究者的关键启示
– 试验必须优先保证入组患者的同质性及对照方案的清晰、临床上合理。
– 统计设计应针对短至中期随访的围手术期试验采用RMST；若测试多个主要终点，则应采用alpha-recycling。
– 安全性及移植相关问题应有明确、预先设定的管理规则。
较既往实践更新的推荐与关键变化
共识在多个方面细化了既往建议：
– 从基于任意时间间隔的较长辅助治疗时长，转向更务实、基于证据的策略：新辅助窗口应足够短，以避免错失根治机会（通常为6–12周）；辅助治疗时长则可参考早期研究中已成功使用的方案（例如许多辅助免疫治疗方案为6–12个月），同时需兼顾术后恢复和肝储备。
– 更强调选择高风险围手术期人群，而非在切除后纳入所有患者——这有助于提高事件率和统计效能。
– 将RMST作为围手术期试验中2年EFS的主要分析方法，体现出：在免疫治疗时代，比例风险假设常常不成立，而RMST可在固定时间窗内提供更易解释的平均无事件时间。
– 对移植候选者的纳入/排除及移植前抗VEGF或ICI暴露的洗脱时长作出明确建议——这是许多早期试验设计中未标准化的部分。
表：高层级比较——常规实践 vs. HCC-Live共识（示意）
– 围手术期目标人群：所有切除患者 → HCC-Live：高风险切除患者（如肿瘤>5厘米、多灶、疑似MVI）
– 主要终点：以HR评估的无复发生存（RFS） → HCC-Live：采用RMST评估2年EFS
– 新辅助治疗时长：可变 → HCC-Live：短窗口（6–12周），兼顾降期与及时手术
– 肝移植候选者：纳入情况不一 → HCC-Live：除非设有专门亚研究及安全规则，否则排除
（即，该共识以更聚焦、以事件为驱动的设计取代了先前较为宽泛的策略）
按主题的推荐意见
1）试验人群与入组标准
– 围手术期（新辅助/辅助）试验：应限于根治性切除或消融后早期复发风险最高的患者。专家组建议设置明确的入组标准，如肿瘤>5厘米、非单发小病灶之外的多灶肿瘤、影像学提示微血管侵犯，或在已验证情况下可预测复发的生物标志物谱。应以Child-Pugh A级患者为主，以保留肝储备并减少基础肝硬化的混杂影响。
– 局部区域+系统治疗试验：应在BCLC-B或局部进展期疾病中纳入同质性较高的亚组。使用客观肿瘤负荷阈值（例如超出“up-to-7”标准）并标准化基线影像与分期。
2）分层与随机化
– 预先定义对预后和治疗效应具有实质影响的分层因素：基线AFP、是否存在临床显著门静脉高压、肿瘤负荷分层、既往局部区域治疗及体能状态。
– 若生物学依据或现有数据提示免疫治疗反应存在差异，可考虑将病毒性病因与非病毒性病因分设随机化层。
3）对照组与治疗策略
– 在根治性治疗场景中，对照组应反映公认的局部标准治疗（手术±消融），且不应延误根治性治疗。若尚无标准辅助治疗，辅助治疗应与监测随访相比。
– 对于边界可切除或肿瘤负荷较大、系统治疗为标准选项的患者，对照组可包括单纯系统治疗（例如ICI-VEGF联合）与系统治疗+局部区域治疗联合策略的比较。
– 应仔细考虑抗VEGF药物和ICI在围操作期的时间安排，以尽量减少手术出血、伤口愈合并发症和肝功能失代偿。
4）终点与统计学方法
– 围手术期试验：推荐主要终点为2年EFS；分析方法为2年RMST。RMST可在固定随访窗口内提供具有临床解释性的平均无事件持续时间，并且在风险比例不确定时更为稳健。
– 局部区域+系统联合试验：推荐共同主要终点为PFS和OS，并采用alpha-recycling（预先设定的将I类错误在共同主要终点之间分配的方法）以在测试多个关键结局时保持统计学完整性。
– 次要终点：病理学完全缓解或主要缓解、影像学客观缓解率（RECIST/mRECIST）、进展时间、复发模式、肝脏特异性并发症和肝功能失代偿、QoL，以及与移植相关的结局（如适用）。
5）安全性、手术与移植考虑
– 除非有针对更晚期肝病的稳健亚研究，否则应将纳入范围限制在Child-Pugh A级。
– 除非试验明确针对移植前系统治疗并具有预先设定的移植方案，否则应避免纳入有立即移植意向的患者。若允许移植前系统治疗，应要求洗脱间隔（专家组建议采取保守洗脱，例如抗VEGF药物4–6周；对ICI则需更长的讨论与监测），并在移植后进行密切免疫学监测。试验应预设针对移植物排斥信号的停止规则。
– 应监测可能使手术复杂化的免疫相关不良事件（肝炎、结肠炎、内分泌病变）以及抗VEGF治疗相关出血或伤口愈合并发症。
6）生物标志物与转化亚研究
– 必须收集组织和血浆用于转化终点分析。优先的生物标志物策略包括：循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）用于最小残留病灶（minimal residual disease，MRD）检测、免疫基因表达特征，以及纵向外周免疫谱分析。这些数据可为未来的富集设计和自适应设计提供支持。
7）特殊人群
– Child-Pugh B级患者：通常不纳入关键性围手术期试验；可考虑开展专门的II期研究并制定个体化安全终点。
– 病毒性肝炎：可允许入组，但需按方案规定病毒管理（HBV抗病毒治疗；接受免疫治疗时监测HBV再激活）。
– 既往局部区域治疗：应记录并进行分层；既往TACE或消融会影响影像学评估与疗效解读。
专家评述与见解
共识专家组观点
– 专家组强调务实性：试验应通过可行的设计回答具有临床意义的问题。招募“所有患者”会稀释信号并浪费资源；相反，应聚焦于风险较高、具有足够事件率、从而能够检出临床意义获益的亚组。
– 病理学反应（主要病理学缓解或pCR）被强调为新辅助研究中具有吸引力的早期读出指标，但专家组提醒：在HCC中，病理终点在被视为OS替代指标之前，必须先经长期结局验证。
主要争议与未解决问题
– 肝移植候选者的纳入：checkpoint inhibitor暴露后移植后的排斥风险仍是核心担忧。一些中心报告在谨慎选择和合理时间安排下，ICI后可成功实施移植，但共识仍倾向于排除，除非在具备移植经验的专门试验中进行。
– 联合试验中对照组的选择：随着免疫治疗-抗VEGF联合逐步进入晚期HCC一线治疗，系统治疗单药是否应成为局部进展期联合试验的默认对照？专家组认为，当系统治疗是合适的替代标准治疗时，答案是肯定的；但也承认，快速变化的标准将要求自适应试验设计。
– 基于生物标志物的富集：尽管前景可观，但目前尚无经过验证的预测性生物标志物（除某些情境下的AFP外）可用于指导早期HCC免疫治疗选择；因此，生物标志物亚研究是当务之急。
未来研究需求
– 验证ctDNA及其他MRD检测作为复发预测工具、以及用于入组或分层工具的价值。
– 开展前瞻性试验，比较较短与较长围手术期系统治疗持续时间，以及新辅助治疗后手术时机的最佳选择。
– 针对肝功能受损（Child-Pugh B级）及非病毒性病因（如NASH）患者开展专项研究，因为这些患者对免疫治疗的反应可能不同。
对临床医生和试验研究者的实践意义
– 若计划开展围手术期或局部区域+系统治疗试验，研究者应：
– 明确定义窄范围、高风险人群，以维持事件率；
– 选择与预期事件动态相匹配的终点和分析方法（2年EFS采用RMST；多个主要终点采用alpha-recycling）；
– 预先设定移植规则和安全停试标准，尤其在使用免疫治疗时；
– 设计强制性的生物样本收集，用于MRD及免疫相关性研究。
病例示例：如何应用该共识
– 患者：Michael，62岁，HCV相关Child-Pugh A级肝硬化，MRI显示右叶单发6.5厘米HCC，影像学提示微血管侵犯。他接受了手术切除，肉眼切缘清晰，但被认为复发风险较高。
– 共识对试验资格的指导：Michael适合作为围手术期辅助试验的候选者，该试验纳入高风险切除患者。该试验很可能将他随机分配至辅助系统治疗或监测随访组，以2年EFS为主要终点并采用RMST分析，连续采集血浆进行ctDNA检测，并密切监测肝功能和免疫相关毒性。
参考文献
– Yarchoan M, Llovet JM, Kelley RK, Finn R, Parikh ND, Tabrizian P, Burgoyne AM, Agopian VG, Sanford NN, Tran Cao HS, Padia SA, Vogel A, Lewandowski RJ, Kirema GR, Lin R, Mehta N, Sapisochin G, Yopp A, Villanueva A, Halazun K, Pinato DJ, Kim E, Heimbach JK, Pillai A, Salem R, El-Khoueiry A, Singal AG. Expert consensus on clinical trials for use of systemic therapy in patients with hepatocellular carcinoma undergoing surgical and locoregional therapies. Gut. 2026 Sep 24. PMID: 42785981.
– Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Kudo M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020;382:1894–1905.
– Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: REFLECT trial. Lancet. 2018;391:1163–1173.
– Bruix J, Reig M, Sherman M. Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. （EASL/AASLD实践指南及BCLC策略论文为相关背景。）
– Reig M, Forner A, Rimola J, et al. BCLC strategy update: Treatment allocation and sequencing in hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022;（BCLC策略更新强调个体化治疗与序贯规划。）
– 既往辅助治疗经验：STORM试验（索拉非尼辅助）及其他阴性辅助试验均强调了聚焦式围手术期试验设计的必要性。
注：Gut 2026共识论文是本文所总结推荐意见的主要来源。凡作为背景引用的具体试验或指南，读者应查阅原始文献（例如IMbrave150，NEJM 2020；REFLECT，Lancet 2018）以获取详细疗效与安全性数据。
结语
HCC-Live共识为提升HCC接受切除或局部区域治疗患者中系统治疗试验的严谨性和临床影响力，提供了可操作且务实的指导。其核心信息是保持一致性与聚焦：招募合适的患者，选择符合当前实践且有临床意义的对照方案，采用适用于免疫治疗时代的终点和统计工具，并整合转化研究，从而使未来试验能够更精准地定位。落实这些建议，应有助于更快生成可靠证据，将最有前景的系统治疗策略安全地纳入HCC根治性治疗路径。
