要点
- 在来自国际队列的 PAH 患者中，鉴定到 FOXF1 的超罕见错义变异和编码区变异。
- FOXF1 的表达主要定位于内皮细胞，在 PAH 肺组织中显著降低，尤其是在异常血管病灶中。
- 功能研究表明，FOXF1 可直接调控 BMPR2 的转录；BMPR2 是已知的 PAH 相关基因。
- FOXF1 变异导致其转录活性降低，提示其可能是 PAH 的致病机制之一。
研究背景
肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension, PAH）是一种进行性血管病变，其特征为肺动脉压力升高，最终可导致右心衰竭和过早死亡。尽管遗传性 PAH 与 BMPR2 等基因中的致病变异有关，但大多数非遗传性 PAH 病例尚无明确的遗传学病因。新近数据提示，除具有较大效应的功能缺失突变外，罕见错义编码变异也可能通过轻度损害蛋白功能或调控而增加疾病风险。FOXF1 编码一种保守的转录因子，对肺血管发育和内皮细胞功能至关重要。阐明 FOXF1 变异的作用有助于提高 PAH 的遗传学诊断水平，并加深对其机制的理解。
研究设计
本研究纳入 3 个独立的国际 PAH 患者队列，并对 FOXF1 基因中的罕见、预测为有害的变异进行筛查。遗传学数据分析重点关注超罕见错义替换和框内缺失。研究采用总体 RNA 测序和单细胞 RNA 测序评估人肺组织中的 FOXF1 表达，并辅以免疫荧光染色。生物信息学分析整合了染色质图谱分析（CUT&Tag、ATAC-seq），以识别 FOXF1 结合基序及其下游靶基因。随后通过体外启动子报告基因实验，对野生型 FOXF1 与患者来源变异体的功能进行比较验证。
主要发现
跨队列分析发现，PAH 患者中存在 10 个错义变异、1 个起始位点变异和 1 个框内缺失，而对照组中未见上述变异。转录组和组织学研究显示，PAH 患者肺组织中 FOXF1 表达降低主要发生于肺内皮细胞，且在复杂血管病灶内的内皮细胞中抑制最为明显。这种模式不同于其他慢性肺疾病，提示其特异性与 PAH 相关。
染色质实验在 BMPR2 启动子区域定位到一个经典的 FOXF1 结合序列；BMPR2 是在遗传性 PAH 中已明确存在致病变异的基因。启动子报告基因实验表明，野生型 FOXF1 可增强 BMPR2 转录，而患者相关 FOXF1 变异则削弱了这一转录激活作用。
综合来看，这些结果提示，FOXF1 变异可能通过破坏 BMPR2 及其他血管相关基因的转录调控，导致内皮信号传导异常和血管重构，从而参与 PAH 的发病机制。
专家点评
本研究将 FOXF1 作为新的易感基因纳入 PAH 遗传学框架，并通过 BMPR2 调控提供了机制层面的证据，从而推进了我们对 PAH 遗传学的认识。病灶内 PAH 内皮细胞中 FOXF1 的特异性下调提示，其病理生物学作用可能局限于病变血管床。尽管研究结果具有说服力，但仍存在变异数量相对较少及缺乏体内功能模型等局限。未来有必要进一步阐明 FOXF1 变异如何改变内皮细胞生物学，并探索针对 FOXF1 驱动通路的治疗策略，这将具有重要价值。
结论
这项全面的基因组学和转录组学分析表明，罕见的 FOXF1 编码区变异可增加 PAH 易感性。研究数据提示，FOXF1 调控失常及其对 BMPR2 转录的下游影响，是部分 PAH 患者疾病发病机制中的关键组成部分。这些发现丰富了 PAH 的遗传学图谱，并为分子诊断和靶向干预提供了新的方向。
经费支持与 ClinicalTrials.gov
本研究由参与中心的国际合作基金及机构经费支持。无特定临床试验注册信息。
参考文献
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