亮点
认知和功能改善
与假刺激相比，伽马 tACS 显著改善了全球认知功能、日常生活活动和联想记忆，CDR-SB 和 ADAS-cog 评分有显著差异。
安全性和可行性
研究确认，家庭式 40 Hz tACS 的给药是可行、安全且患者耐受性良好，达到高依从率。
神经生理学参与
治疗导致伽马频段功率增加和胆碱能神经传递增强，为观察到的临床益处提供了生物学基础。
最佳治疗持续时间
数据表明，8 周的治疗疗程是最理想的，因为延长治疗至 16 周后未观察到额外益处。
引言：解决阿尔茨海默病中的伽马缺陷
阿尔茨海默病（AD）仍然是现代神经学面临的最重大挑战之一，其特征是进行性认知衰退和淀粉样蛋白-β 和 tau 蛋白的积累。除了这些病理标志外，AD 越来越被认为是神经回路和振荡功能障碍的疾病。具体而言，伽马频率（约 40 Hz）振荡的失调与受损的认知处理和记忆巩固有关。经颅交流电刺激（tACS）作为一种有前途的非侵入性神经调节技术，能够以特定频率诱导这些脑部振荡。通过靶向前扣带回——默认模式网络（DMN）的核心枢纽，该网络在 AD 连续过程中早期受到影响——研究人员旨在恢复节律性神经活动并改善临床结果。本研究探讨了一种家庭式、患者自行给药的 tACS 协议是否可以提供一种可扩展且有效的治疗干预措施。
研究设计和方法
这项双盲、随机、假对照临床试验附带开放标签扩展阶段，在意大利的一家三级 AD 研究诊所进行。研究纳入了 50 名被诊断为前驱期或轻度 AD 的患者，平均年龄为 67.3 岁。
干预协议
参与者按 1:1 随机分配接受主动伽马 tACS 或假刺激。主动干预包括家庭式会话（每周 5 天，每次 60 分钟），为期初始 8 周的双盲阶段。刺激频率为 40 Hz，峰值强度为 2 mA，靶向前扣带回。双盲阶段结束后，所有参与者进入一个 8 周的开放标签阶段，接受主动伽马 tACS，随后是一个 8 周的随访期。
主要和次要终点
主要终点集中在安全性、可行性和临床疗效。临床疗效使用临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）、阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-cog）和阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表（ADCS-ADL）进行测量。次要终点包括神经生理学指标（通过 EEG 测量的伽马频段功率）、胆碱能神经传递（通过经颅磁刺激测量）和 AD 血浆生物标志物（淀粉样蛋白-β 和 tau 水平）。
关键发现：临床疗效和生物学影响
试验结果为在临床实践中使用伽马 tACS 提供了有力证据。结果分为临床结果、神经生理学变化和生物标志物分析。
临床结果
在 8 周双盲阶段，接受主动伽马 tACS 的患者在多个经过验证的量表上表现出优于假组的结果：
- 临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）：治疗组的平均差异为 0.35（95% CI, 0.10-0.61；P = .007）。
- ADAS-cog：治疗组比假组提高了 0.93 分（95% CI, 0.50-1.36；P = .001）。
- 日常生活活动（ADCS-ADL）：显著改善，平均差异为 -0.55（95% CI, -0.89 至 -0.21；P = .02）。
- 面孔-名字关联测试：联想记忆显著改善，平均差异为 -1.14（P ≤ .001）。
在随后的开放标签阶段，从假刺激转为主动刺激的参与者在 ADAS-cog 和 ADCS-ADL 方面也表现出显著改善，表明这种益处在不同患者群体中具有可重复性。
神经生理学结果
研究中最令人信服的方面之一是临床改善与大脑参与之间的相关性。EEG 数据显示，主动 tACS 后伽马频段功率显著增加。此外，短潜伏期传入抑制（SAI）测量结果表明胆碱能神经传递增强。鉴于 AD 中已知的胆碱能缺陷以及许多当前药物治疗（如乙酰胆碱酯酶抑制剂）依赖于这一系统，这一点尤其相关。
安全性和生物标志物分析
家庭式 tACS 被发现是安全且患者耐受性良好的，未报告严重不良事件。依从率较高，证明了在这一人群中远程神经调节的可行性。有趣的是，尽管临床和神经生理学有所改善，但未观察到血浆中淀粉样蛋白-β（Aβ42/40 比值）或 p-tau 的显著变化。这表明 tACS 的临床益处可能是由电路级功能改善驱动的，而不是立即清除蛋白质。
专家评论：机制见解和临床意义
前扣带回的作用
选择前扣带回作为刺激目标是战略性的。作为默认模式网络的核心组成部分，前扣带回涉及自我参照处理和情景记忆。其在 AD 中早期易损性使其成为神经调节干预的理想部位。通过在这个中枢诱导伽马节律，tACS 可能促进了 DMN 及相关网络之间更高效的通信。
家庭式优势
将 tACS 从诊所转移到家庭代表了一个重要的范式转变。对于认知障碍患者来说，频繁前往三级中心是护理的一大障碍。本试验表明，通过适当的培训和远程监测，家庭可以成功地管理复杂的神经调节协议，大大提高了治疗的可扩展性。
治疗持续时间和平台效应
本研究的一个重要发现是，16 周的治疗并未比 8 周提供额外益处。这表明大脑对节律性刺激的可塑反应可能存在“上限效应”或平台。未来的研究应调查间歇性“加强”会话或不同频率是否可以进一步延长临床益处。
结论
Cantoni 等人的随机临床试验提供了强有力的证据，证明家庭式伽马 tACS 是前驱期和轻度阿尔茨海默病患者的一种可行、安全且有效的辅助疗法。通过直接针对振荡缺陷并增强胆碱能张力，tACS 提供了一种新的作用机制，补充了现有的药物治疗方法。虽然血浆生物标志物的变化表明该干预措施可能不会在短期内改变潜在的蛋白病，但认知和功能评分的显著改善具有高度临床相关性。这些发现需要更大规模的多中心试验来进一步验证这些结果并优化长期护理的刺激参数。
资助和试验注册
本研究得到了多项意大利研究基金和机构资金的支持。试验注册：ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05643326。
参考文献
1. Cantoni V, Casula EP, Tarantino B, 等. 家庭式伽马经颅交流电刺激在阿尔茨海默病患者中的应用：随机临床试验。JAMA Netw Open. 2025;8(12):e2546556. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.46556。2. Adaikkan C, Tsai LH. 伽马振荡：认知功能和功能障碍的节奏。Front Syst Neurosci. 2020;14:54。3. Santarnecchi E, 等. 阿尔茨海默病中的非侵入性脑刺激：系统回顾和未来研究建议。J Alzheimers Dis. 2015;47(3):569-592。
