重点提示
本研究表明，弥散 MRI 生物标志物可在传统液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）磁共振上出现白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）之前至少 10 年，检测到脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的微结构异常。研究结果揭示了一个持续时间较长的 WMH 前期阶段，其特征包括分数各向异性（fractional anisotropy，FA）异常、平均弥散率（mean diffusivity，MD）异常、游离水（free water）升高以及一种新的小动脉硬化评分（arteriolosclerosis score）。心代谢性疾病状况和性别会影响这些生物标志物出现异常的时间及其进展，提示更早诊断和靶向预防具有重要机会。
研究背景
脑小血管病是血管性认知障碍和卒中的主要病因之一，临床上主要依赖常规 MRI 上的白质高信号（WMH）进行识别。然而，WMH 代表的是相对较晚期的组织损伤。更早的微结构改变很可能先于可见 WMH 出现，并为预防性干预提供窗口。弥散 MRI 可提供反映白质完整性的敏感生物标志物，包括分数各向异性（FA）、平均弥散率（MD）、游离水含量，以及与小血管病理相关的新型自动化影像标志物，如小动脉硬化评分。尽管相关研究日益增多，但这些弥散指标相对于 WMH 起始时间的演变过程，以及血管危险因素对其调控作用，在大型老龄队列中仍缺乏充分描述。
研究设计
梅奥诊所老化研究（Mayo Clinic Study of Aging）前瞻性纳入了来自明尼苏达州奥姆斯特德县的 2,077 名受试者，年龄为 50～101 岁，影像学资料为 2005 年 5 月至 2024 年 9 月期间连续采集。纳入标准要求每位受试者至少有 2 次纵向 FLAIR 和弥散 MRI 扫描。研究者采用多输出非线性混合效应模型，描绘 WMH 体积及 4 项弥散 MRI 生物标志物的时间轨迹：胼胝体膝部的分数各向异性（FA-Genu）、骨架化平均弥散率峰宽（PSMD）、游离水和自动化小动脉硬化评分。模型纳入了受试者个体层面的时间偏移、生物标志物间相关性，以及性别、受教育年限、载脂蛋白 E ε4（APOE ε4）基因型和心代谢风险因素〔如高血压、糖尿病和高脂血症〕的影响。
主要结果
基线平均年龄为 78 岁；47% 为女性，28% 携带 APOE ε4 等位基因，80% 认知功能未受损。FLAIR MRI 的平均随访时间为 5.2 年，弥散 MRI 为 4.3 年。主要结果如下：
- 生物标志物异常出现较早：小动脉硬化评分在 WMH 出现前 16 年即有 50% 的受试者达到异常；FA-Genu 异常较 WMH 提前 12 年，游离水提前 10 年，PSMD 提前 7 年（置信区间均较窄，均不足 1 年），提示 CSVD 存在持续较长的临床前期。
- 病理改变彼此相关：白质损伤的整体指标（小动脉硬化评分、游离水、PSMD、WMH）之间呈相关关系，提示这些弥散异常与 WMH 可能反映了共同的血管损伤基础。
- FA-Genu 的独特性：FA-Genu 与 WMH 的相关性较弱，提示 FA-Genu 异常可能捕捉到持续进行的血管微结构损伤，而且这种损伤在成年期更趋于线性、连续进展，而非晚期突然加重的损害。
- 心代谢风险的影响：伴有心代谢性疾病状况的受试者在所有影像学生物标志物上均表现出更早且更快的进展，进一步支持全身血管因素在 CSVD 中的重要作用。
- 性别差异：女性在 WMH、FA-Genu 和小动脉硬化评分方面更早出现异常，而男性则更早出现 PSMD 和游离水改变，提示不同性别可能具有特异性的易损性或病理生理特征。
专家点评
这项具有里程碑意义的纵向研究有力证明，弥散 MRI 生物标志物能够在常规 WMH 出现之前很久就识别出与小血管病相关的脑部改变。研究识别出的最长可达 16 年的 WMH 前期阶段，为脑血管风险修正和二级预防提供了关键诊断窗口。将多项弥散指标与自动化小动脉硬化评分相结合，增强了研究分析能力，使其能够捕捉微血管脑损伤的不同层面。
值得特别关注的是，FA-Genu 与 WMH 的耦合较弱，且其下降趋势更为线性，这提示其可能是持续血管损伤的独立标志物，或可用于监测疾病进程及干预反应。所观察到的性别差异及心代谢风险因素的影响，强调了在 CSVD 管理中开展个体化风险分层的重要性。
本研究的局限性包括：观察性研究设计限制了因果推断；此外，奥姆斯特德县人群特征可能带来队列特异性因素，从而限制结果的推广性。另一方面，尽管弥散 MRI 生物标志物具有更高敏感性，但其对小血管病理的特异性，以及与其他神经退行性过程的区分，仍需进一步验证。
结论
本研究重新定义了脑小血管病的时间进程：通过证明可由弥散 MRI 检测到的白质微结构损伤，至少早于 WMH 十余年出现。早期弥散 MRI 生物标志物和小动脉硬化评分有望作为敏感的早期指标，用于风险分层、指导治疗干预，并可能预防病程进展为有症状的 CSVD 和血管性认知障碍。
未来研究应重点在不同人群中验证这些弥散 MRI 生物标志物，探索其潜在病理生理机制，并将其整合至旨在早期干预 CSVD 的临床试验中。
经费支持与 ClinicalTrials.gov
本研究由 Mayo Clinic、美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）资助项目及其他机构经费支持。文中未报告具体试验注册号。
参考文献
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- Wardlaw JM, Smith C, Dichgans M. Small vessel disease: mechanisms and clinical implications. The Lancet Neurology. 2019;18(7):684-696.
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