研究亮点
III期 PIVOTAL 试验证实，与单纯先行手术相比，新辅助瘤内 Daromun（L19IL2/L19TNF）可显著改善可切除 III 期黑色素瘤患者的无复发生存（RFS）和无远处转移生存（DMFS）。在中位随访 36.8 个月的更新分析中，事件无进展生存（EFS）获益与最初结果一致，并且未发现新的安全性问题。
研究背景
黑色素瘤，尤其是伴区域淋巴结受累的 III 期疾病，即使接受手术切除，仍具有较高的发病率和死亡风险。由于复发率仍然较高，研究者开始探索可能减少残余微小病灶并改善长期结局的新辅助治疗。生物治疗药物 Daromun 由免疫细胞因子 L19IL2 和 L19TNF 组成，经瘤内给药后可靶向肿瘤血管并激活局部免疫反应。PIVOTAL III 期试验旨在评估：对于完全可切除的 III 期黑色素瘤患者，新辅助 Daromun 后接手术，是否较标准的直接手术策略更能改善无复发生存。
研究设计
PIVOTAL 试验（ClinicalTrials.gov：NCT02938299）是一项随机、对照、III 期研究，在欧洲多个中心共纳入 256 例可切除 III 期黑色素瘤患者。受试者被随机分配至新辅助瘤内 Daromun 后手术组，或单纯先行手术组。主要终点包括无复发生存（主要终点）、无远处转移生存、事件无进展生存以及安全性。研究人群由两类临床上不同的亚组构成：新发转移性疾病患者（13%），以及既往已接受手术后复发的黑色素瘤患者（87%，可伴或不伴放疗和/或辅助系统治疗）。更新分析基于数据库截止日期 2025 年 11 月 28 日，报告了中位随访 36.8 个月时的长期疗效与安全性结果。
主要发现
PIVOTAL 试验的更新分析再次证实，与先行手术相比，新辅助 Daromun 可使无复发生存获得具有统计学和临床意义的改善。在中位随访 21 个月时报告的风险比（HR）为 0.59（P = 0.005），在 36.8 个月时仍得以维持并进一步强化。该复发风险的下降幅度较大，相当于复发或死亡事件的相对风险降低 41%。
Fig 2. (A) Kaplan-Meier estimates of RFS in the ITT population. Shown are estimates of RFS for 256 patients in the study (ITT population) stratified by treatment group. The median RFS was 6.5 months in the surgery arm and 23.8 months in the daromun + surgery arm. The 1-year, 2-year, and 3-year RFS rates were 38.6%, 25.5%, and 16.6% in the surgery arm and 63.5%, 49.2%, and 35.7% in the daromun + surgery arm, respectively. (B) Kaplan-Meier estimates of DMFS in the ITT population stratified by treatment group. The median DMFS was 14.0 months in the surgery arm and 38.7 months in the daromun + surgery arm. The 1-year, 2-year, and 3-year DMFS rates were 57.2%, 39.3%, and 28.7% in the surgery arm and 76.3%, 68.3%, and 51.2% in the daromun + surgery arm, respectively. (C) Kaplan-Meier estimates of EFS in the ITT population stratified by treatment group. The median EFS was 6.1 months in the surgery arm and 16.1 months in the daromun + surgery arm. The 1-year, 2-year, and 3-year EFS rates were 36.6%, 24.1%, and 15.7% in the surgery arm and 53.6%, 41.6%, and 30.1% in the daromun + surgery arm, respectively. The results were assessed by retrospective BICR. Tick marks show data censored at the time of last disease assessment. BICR, blinded independent central review; DMFS, distant metastasis-free survival; EFS, event-free survival; HR, hazard ratio; ITT, intention to-treat; RFS, recurrence-free survival.
此外，分析还显示无远处转移生存显著改善，提示新辅助 Daromun 不仅可延缓局部复发，还可能减少系统性播散。针对事件无进展生存进行的事后敏感性分析，包括总体研究人群及复发亚组（其中部分患者既往接受过系统治疗），进一步验证了该治疗效应的稳健性。这些结果提示，新辅助 Daromun 对临床特征异质的不同患者亚群均具有疗效。
随着随访时间延长，其安全性特征仍然良好，未出现新的安全性信号。瘤内给药途径可能带来局部免疫激活，同时系统性毒性有限，这支持了 Daromun 在该场景中的治疗依据。既往报道的不良事件均可管理，并与该免疫细胞因子联合制剂已知的作用机制一致。
专家点评
更新后的 PIVOTAL 结果提供了有力证据，表明在可切除 III 期黑色素瘤中，将 Daromun 作为新辅助免疫治疗纳入治疗策略，较单纯手术可显著改善患者结局。通过 IL-2 和 TNF 细胞因子实现对肿瘤相关细胞外基质的双重靶向及免疫刺激，是一种有前景的增强抗肿瘤免疫和提高手术疗效的策略。这些数据与黑色素瘤中日益受到重视的新辅助免疫治疗范式一致，即在早期进行免疫预激活，可能比辅助治疗更有效地清除微转移病灶。
不过，该研究人群主要来自欧洲中心，且以复发性黑色素瘤病例为主，这可能影响其对更广泛全球人群或更早期疾病患者的推广性。未来试验可探索将 Daromun 与免疫检查点抑制剂或其他系统治疗药物联合，以优化免疫应答和长期疾病控制。纵向生物标志物分析或可阐明疗效预测因素及耐药机制。
结论
PIVOTAL III 期试验更新结果明确表明，新辅助瘤内 Daromun 是一种有效且安全的治疗策略，可改善完全可切除 III 期黑色素瘤患者的无复发生存和无远处转移生存。这些发现支持将 Daromun 纳入旨在改善手术结局和长期疾病控制的治疗方案。仍需进一步研究以探索联合用药方案，并识别可获得最大获益的患者亚群。
资金支持与临床试验注册
本研究由学术界与产业界合作支持，作为 PIVOTAL 试验的一部分开展，ClinicalTrials.gov 注册号为 NCT02938299。
参考文献
- Hauschild A, Hassel JC, Ziemer M, et al. Neoadjuvant Intralesional Daromun (L19IL2/L19TNF) in Resectable Locally Advanced Melanoma: An Update on the Efficacy and Safety Results of the PIVOTAL Phase III Trial. J Clin Oncol. 2026;doi:10.1200/JCO-26-00852. PMID:42579833.
- Eggermont AMM, et al. Neoadjuvant immunotherapy for melanoma: recent advances and future perspectives. Nat Rev Clin Oncol. 2022;
- Gogas HJ, et al. Adjuvant therapy for melanoma: current status and future perspectives. Ann Oncol. 2021;