亮点
• 2025 年 Cochrane 回顾了七项随机对照试验（n=494），报告了大多数干预措施在神经营养性角膜病变（NK）中的低至非常低的证据确定性。
• 重组人神经生长因子（rhNGF；20 μg/ml）显示部分角膜再上皮化的概率增加（RR 1.88，95% CI 1.37–2.58），但对完全愈合、视力和敏感性的证据不确定。
• 非生物类局部药物（如 CACICOL20、RGN-259）和一项羊膜移植的单个 RCT 提供的益处不足或非常不确定。
背景：临床背景和未满足的需求
神经营养性角膜病变（NK）是一种由三叉神经角膜感觉受损引起的退行性角膜疾病。感觉和营养神经输入的丧失导致上皮细胞增殖减少、泪液产生减少、伤口愈合受损，在晚期阶段可能导致持续性上皮缺损（PEDs）、基质溃疡、溶解和穿孔。病因多样，包括疱疹感染、手术或创伤性三叉神经损伤、糖尿病、局部药物毒性、长期佩戴隐形眼镜以及颅内手术或肿瘤。
虽然 NK 较少见，但其后果可能威胁视力，且管理具有挑战性，因为病理生理学主要针对角膜神经而非单纯的炎症。历史上，治疗多为经验性的，结合润滑、预防创伤（睑缘缝合术、治疗性隐形眼镜）和手术救援（羊膜移植、结膜瓣）。过去十年中，开发了基于机制的局部生物制剂（尤其是重组人神经生长因子，rhNGF）和基质再生剂；然而，比较随机数据有限。
研究设计和证据范围
Kruoch 等人（2025 年）的 Cochrane 回顾系统地搜索了多个数据库至 2025 年 1 月 10 日，仅纳入了平行组随机对照试验（RCTs），比较了 NK 的医疗或外科干预与无治疗、安慰剂/载体、标准护理（如人工泪液、绷带隐形眼镜）或其他治疗。
七项 RCT（总 n = 494；样本量 18–156；平均年龄 25–68 岁；60–77% 为女性）符合纳入标准。随访时间从 28 天到 18 个月不等。六项试验比较了医疗治疗与载体/人工泪液；医疗药物包括两种生物制剂（rhNGF 在两项 RCT 中为 20 μg/ml；重组牛碱性成纤维细胞生长因子 [rb-bFGF] 在一项试验中）和三种非生物类局部药物（0.1% RGN-259 [胸腺素 β4]、胞磷胆碱 + 维生素 B12 [Cit-B12] 和 CACICOL20/T4020 [RGTA 类基质疗法]）。一项外科 RCT 比较了羊膜移植（AMT）与睑缘缝合术或绷带隐形眼镜（BCL）。
主要结局指标是角膜再上皮化（定义不同）、视力、角膜敏感性、疾病进展/复发和不良事件。愈合结局通常在 1–3 个月内评估，疾病进展在有数据时在 ≥6 个月时评估。使用 RoB 2 评估偏倚风险，并使用 GRADE 对确定性进行分级。
关键发现——疗效
rhNGF（重组人神经生长因子，20 μg/ml）
两项 RCT 评估了 rhNGF 与载体/人工泪液（某些结局的合并 n ≈ 148）。荟萃分析发现，rhNGF 可能增加达到部分角膜再上皮化（定义为 <0.5 mm 角膜染色）的受试者比例：RR 1.88（95% CI 1.37–2.58），I2 = 0%；低确定性证据。对于完全再上皮化（<0.1 mm 染色），汇总效应偏向 rhNGF（RR 2.75，95% CI 1.82–4.16），但异质性显著（I2 = 72%）；确定性仍为低。
在视力方面，两项试验的汇总分析显示 rhNGF 没有明显改善（MD −0.07 logMAR，95% CI −0.58 至 0.71；I2 = 0%；低确定性证据），这反映了尽管对上皮闭合有影响，但对视力的影响较小或不一致。两项研究还报告了 rhNGF 相比载体的上皮破裂复发率较低（叙述报告），但随访时间和事件数量有限。
解释：rhNGF 在生物学上合理（恢复营养信号传导），可能短期内提高上皮愈合率；然而，证据受到小样本量、几项试验由行业资助以及结局定义可变的限制。
重组牛碱性成纤维细胞生长因子（rb-bFGF）
一项试验报告了 rb-bFGF 在角膜敏感性方面的改善（Cochet–Bonnet 麻醉仪测量的平均差异 8.43 mm；95% CI 1.90–14.97；60 名受试者）；由于不精确和间接性，该结果被判定为非常低的确定性。关于再上皮化和视力的数据有限。
非生物类局部药物：CACICOL20、RGN-259、Cit-B12
CACICOL20（一种基质再生剂）在一项 RCT 中进行了评估，与对照组相比，达到再上皮化的受试者比例没有显著增加（RR 0.89，95% CI 0.66–1.19；148 名受试者；低确定性证据）。
一项小规模 RCT 报告了 0.1% RGN-259（胸腺素 β4）对愈合的影响不显著且不精确（RR 9.00，95% CI 0.57–141.88；18 名受试者；非常低的确定性证据）——宽置信区间反映了极小样本量的极端不精确。Citicoline + B12 在已审查的试验中随机数据稀少，且没有明显的优于载体的证据。
外科干预：羊膜移植（AMT）与睑缘缝合术/BCL
只有一项随机试验评估了外科方法（AMT 与睑缘缝合术或 BCL；n = 30）。AMT 可能在评估时间点对达到再上皮化的受试者比例几乎没有影响（RR 1.10，95% CI 0.69–1.76；非常低的确定性证据），且对视力没有明显益处（RR 1.40，95% CI 0.57–3.43）。报告有限且随访时间短，无法得出强有力的结论。
安全性
报告不良事件（AEs）的试验中，各组之间的不良事件一般相似。对于 CACICOL20，一项试验发现与对照组相比，AEs 的风险几乎没有差异（RR 0.98，95% CI 0.63–1.52；152 名受试者；低确定性）。rhNGF 两项试验的荟萃分析显示，研究者报告的 AEs 没有明显增加（RR 1.08，95% CI 0.62–1.86；I2 = 0%；151 名受试者；低确定性）。RCT 中未观察到重大安全信号（如全身毒性），但样本量小且试验通常由行业资助。
专家评论：解读证据及其临床意义
证据基础的优势包括随机设计和机制性药物的纳入。然而，大多数结局的总体证据确定性为低至非常低，原因是不精确（小样本和少数事件）、间接性（患者人群和结局定义的异质性）、偏倚风险（一些试验由行业资助且盲法不同）和不一致性（某些汇总估计的异质性）。
临床要点：
- rhNGF（cenegermin）在 NK 的上皮闭合方面显示出最一致的随机疗效信号，并且在机制上有合理性；它是目前证据支持的最具针对性的局部治疗。rhNGF 的监管批准（例如，某些司法管辖区的 Oxervate/cenegermin）反映了这些数据，但临床医生应告知患者关于功能结局（如视力和敏感性）的有限证据。
- 其他局部药物（基质疗法、胸腺素 β4、营养维生素组合）在 RCT 中尚未显示出可靠的益处；小规模阴性或不明确的试验不排除益处，但需要谨慎解读。
- 外科措施——AMT、睑缘缝合术和 BCL——仍然是保护和救援晚期疾病的工具；比较它们的随机证据有限，选择应根据病变、眼表状态、患者偏好和资源个体化。
机制性见解支持早期干预以恢复营养信号传导并保护眼表，同时神经再生。临床医生在选择干预措施时必须权衡成本、可用性和患者合并症（如糖尿病、眼表疾病）。
试验的局限性和未来研究的空白
回顾强调的重要局限性包括小样本量、可变且有时未定义的终点（什么是“完全”上皮愈合的差异）、长期结局（复发、视力丧失）的短期随访以及客观神经恢复措施（活体共聚焦显微镜或标准化麻醉仪）的报告有限。NK 病因和疾病阶段的试验异质性使得汇总和推广复杂。
未来的试验应优先考虑更大规模、多中心的随机设计，标准化分期（如 Mackie 分期）、统一的结局定义（持久完全上皮闭合的时间、标准化的视觉功能指标）、更长时间的随访以捕捉复发和视力、客观神经指标以及考虑到某些生物制剂高成本的卫生经济学评估。独立资金或预设策略以减轻赞助商偏倚将增强对结果的信心。
结论
目前关于神经营养性角膜病变干预的随机证据有限。重组人神经生长因子（20 μg/ml）在随机试验中提供了最多的证据，支持与载体/人工泪液相比改善上皮愈合，但许多临床上重要的结局（完全愈合、视力、角膜敏感性、长期疾病控制）的证据确定性仍为低至非常低。其他医疗和外科方法缺乏足够的 RCT 数据来得出明确结论。在更大规模、统一的试验可用之前，临床医生应使用最佳可用证据个体化管理 NK，考虑在可及和适当的情况下使用机制性药物，并使用保护性外科策略处理晚期病变。
资金和临床试验注册
Cochrane 回顾报告没有内部资金支持；外部支持包括美国国家眼科研究所（NIH）、英国公共卫生署、贝尔法斯特女王大学和伯明翰健康合作伙伴。系统回顾协议已注册（doi: 10.1002/14651858.CD015723）。
参考文献
1. Kruoch Z, Choo AY, Kemp A, Gonzales M, Yim TW, McCann P, Liu SH, Ting DSJ, Kuo IC. Medical and surgical interventions for neurotrophic keratopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2025 Dec 5;12(12):CD015723. doi: 10.1002/14651858.CD015723.pub2 IF: 9.4 Q1 . PMID: 41347649 IF: 9.4 Q1 ; PMCID: PMC12679690 IF: 9.4 Q1 .
2. Oxervate (cenegermin-bkbj) [prescribing information]. U.S. Food and Drug Administration; 2018. (Product label and approval documents describe clinical trial data supporting epithelial healing in NK.)
3. Sacchetti M, Lambiase A. Diagnosis and management of neurotrophic keratitis. Clin Ophthalmol. 2014;8:571–579. doi: 10.2147/OPTH.S45915 .
