亮点
• 2025 年 Cochrane 回顾了七项随机对照试验（n=494），报告了大多数干预措施在神经营养性角膜病变（NK）中的低至非常低的证据确定性。
• 重组人神经生长因子（rhNGF；20 μg/ml）显示部分角膜再上皮化的概率增加（RR 1.88，95% CI 1.37–2.58），但对完全愈合、视力和敏感性的证据不确定。
• 非生物类局部药物（如 CACICOL20、RGN-259）和一项羊膜移植的单个 RCT 提供的益处不足或非常不确定。
背景：临床背景和未满足的需求
神经营养性角膜病变（NK）是一种由三叉神经角膜感觉受损引起的退行性角膜疾病。感觉和营养神经输入的丧失导致上皮细胞增殖减少、泪液产生减少、伤口愈合受损，在晚期阶段可能导致持续性上皮缺损（PEDs）、基质溃疡、溶解和穿孔。病因多样，包括疱疹感染、手术或创伤性三叉神经损伤、糖尿病、局部药物毒性、长期佩戴隐形眼镜以及颅内手术或肿瘤。
虽然 NK 较少见，但其后果可能威胁视力，且管理具有挑战性，因为病理生理学主要针对角膜神经而非单纯的炎症。历史上，治疗多为经验性的，结合润滑、预防创伤（睑缘缝合术、治疗性隐形眼镜）和手术救援（羊膜移植、结膜瓣）。过去十年中，开发了基于机制的局部生物制剂（尤其是重组人神经生长因子，rhNGF）和基质再生剂；然而，比较随机数据有限。
研究设计和证据范围
Kruoch 等人（2025 年）的 Cochrane 回顾系统地搜索了多个数据库至 2025 年 1 月 10 日，仅纳入了平行组随机对照试验（RCTs），比较了 NK 的医疗或外科干预与无治疗、安慰剂/载体、标准护理（如人工泪液、绷带隐形眼镜）或其他治疗。
七项 RCT（总 n = 494；样本量 18–156；平均年龄 25–68 岁；60–77% 为女性）符合纳入标准。随访时间从 28 天到 18 个月不等。六项试验比较了医疗治疗与载体/人工泪液；医疗药物包括两种生物制剂（rhNGF 在两项 RCT 中为 20 μg/ml；重组牛碱性成纤维细胞生长因子 [rb-bFGF] 在一项试验中）和三种非生物类局部药物（0.1% RGN-259 [胸腺素 β4]、胞磷胆碱 + 维生素 B12 [Cit-B12] 和 CACICOL20/T4020 [RGTA 类基质疗法]）。一项外科 RCT 比较了羊膜移植（AMT）与睑缘缝合术或绷带隐形眼镜（BCL）。
主要结局指标是角膜再上皮化（定义不同）、视力、角膜敏感性、疾病进展/复发和不良事件。愈合结局通常在 1–3 个月内评估，疾病进展在有数据时在 ≥6 个月时评估。使用 RoB 2 评估偏倚风险，并使用 GRADE 对确定性进行分级。
关键发现——疗效
rhNGF（重组人神经生长因子，20 μg/ml）
两项 RCT 评估了 rhNGF 与载体/人工泪液（某些结局的合并 n ≈ 148）。荟萃分析发现，rhNGF 可能增加达到部分角膜再上皮化（定义为 <0.5 mm 角膜染色）的受试者比例：RR 1.88（95% CI 1.37–2.58），I2 = 0%；低确定性证据。对于完全再上皮化（<0.1 mm 染色），汇总效应偏向 rhNGF（RR 2.75，95% CI 1.82–4.16），但异质性显著（I2 = 72%）；确定性仍为低。
在视力方面，两项试验的汇总分析显示 rhNGF 没有明显改善（MD −0.07 logMAR，95% CI −0.58 至 0.71；I2 = 0%；低确定性证据），这反映了尽管对上皮闭合有影响，但对视力的影响较小或不一致。两项研究还报告了 rhNGF 相比载体的上皮破裂复发率较低（叙述报告），但随访时间和事件数量有限。
解释：rhNGF 在生物学上合理（恢复营养信号传导），可能短期内提高上皮愈合率；然而，证据受到小样本量、几项试验由行业资助以及结局定义可变的限制。
重组牛碱性成纤维细胞生长因子（rb-bFGF）
一项试验报告了 rb-bFGF 在角膜敏感性方面的改善（Cochet–Bonnet 麻醉仪测量的平均差异 8.43 mm；95% CI 1.90–14.97；60 名受试者）；由于不精确和间接性，该结果被判定为非常低的确定性。关于再上皮化和视力的数据有限。
非生物类局部药物：CACICOL20、RGN-259、Cit-B12
CACICOL20（一种基质再生剂）在一项 RCT 中进行了评估，与对照组相比，达到再上皮化的受试者比例没有显著增加（RR 0.89，95% CI 0.66–1.19；148 名受试者；低确定性证据）。
一项小规模 RCT 报告了 0.1% RGN-259（胸腺素 β4）对愈合的影响不显著且不精确（RR 9.00，95% CI 0.57–141.88；18 名受试者；非常低的确定性证据）——宽置信区间反映了极小样本量的极端不精确。Citicoline + B12 在已审查的试验中随机数据稀少，且没有明显的优于载体的证据。
外科干预：羊膜移植（AMT）与睑缘缝合术/BCL
只有一项随机试验评估了外科方法（AMT 与睑缘缝合术或 BCL；n = 30）。AMT 可能在评估时间点对达到再上皮化的受试者比例几乎没有影响（RR 1.10，95% CI 0.69–1.76；非常低的确定性证据），且对视力没有明显益处（RR 1.40，95% CI 0.57–3.43）。报告有限且随访时间短，无法得出强有力的结论。
安全性
报告不良事件（AEs）的试验中，各组之间的不良事件一般相似。对于 CACICOL20，一项试验发现与对照组相比，AEs 的风险几乎没有差异（RR 0.98，95% CI 0.63–1.52；152 名受试者；低确定性）。rhNGF 两项试验的荟萃分析显示，研究者报告的 AEs 没有明显增加（RR 1.08，95% CI 0.62–1.86；I2 = 0%；151 名受试者；低确定性）。RCT 中未观察到重大安全信号（如全身毒性），但样本量小且试验通常由行业资助。
专家评论：解读证据及其临床意义
证据基础的优势包括随机设计和机制性药物的纳入。然而，大多数结局的总体证据确定性为低至非常低，原因是不精确（小样本和少数事件）、间接性（患者人群和结局定义的异质性）、偏倚风险（一些试验由行业资助且盲法不同）和不一致性（某些汇总估计的异质性）。
临床要点：
- rhNGF（cenegermin）在 NK 的上皮闭合方面显示出最一致的随机疗效信号，并且在机制上有合理性；它是目前证据支持的最具针对性的局部治疗。rhNGF 的监管批准（例如，某些司法管辖区的 Oxervate/cenegermin）反映了这些数据，但临床医生应告知患者关于功能结局（如视力和敏感性）的有限证据。
- 其他局部药物（基质疗法、胸腺素 β4、营养维生素组合）在 RCT 中尚未显示出可靠的益处；小规模阴性或不明确的试验不排除益处，但需要谨慎解读。
- 外科措施——AMT、睑缘缝合术和 BCL——仍然是保护和救援晚期疾病的工具；比较它们的随机证据有限，选择应根据病变、眼表状态、患者偏好和资源个体化。
机制性见解支持早期干预以恢复营养信号传导并保护眼表，同时神经再生。临床医生在选择干预措施时必须权衡成本、可用性和患者合并症（如糖尿病、眼表疾病）。
试验的局限性和未来研究的空白
回顾强调的重要局限性包括小样本量、可变且有时未定义的终点（什么是“完全”上皮愈合的差异）、长期结局（复发、视力丧失）的短期随访以及客观神经恢复措施（活体共聚焦显微镜或标准化麻醉仪）的报告有限。NK 病因和疾病阶段的试验异质性使得汇总和推广复杂。
未来的试验应优先考虑更大规模、多中心的随机设计，标准化分期（如 Mackie 分期）、统一的结局定义（持久完全上皮闭合的时间、标准化的视觉功能指标）、更长时间的随访以捕捉复发和视力、客观神经指标以及考虑到某些生物制剂高成本的卫生经济学评估。独立资金或预设策略以减轻赞助商偏倚将增强对结果的信心。
结论
目前关于神经营养性角膜病变干预的随机证据有限。重组人神经生长因子（20 μg/ml）在随机试验中提供了最多的证据，支持与载体/人工泪液相比改善上皮愈合，但许多临床上重要的结局（完全愈合、视力、角膜敏感性、长期疾病控制）的证据确定性仍为低至非常低。其他医疗和外科方法缺乏足够的 RCT 数据来得出明确结论。在更大规模、统一的试验可用之前，临床医生应使用最佳可用证据个体化管理 NK，考虑在可及和适当的情况下使用机制性药物，并使用保护性外科策略处理晚期病变。
资金和临床试验注册
Cochrane 回顾报告没有内部资金支持；外部支持包括美国国家眼科研究所（NIH）、英国公共卫生署、贝尔法斯特女王大学和伯明翰健康合作伙伴。系统回顾协议已注册（doi: 10.1002/14651858.CD015723）。
参考文献
1. Kruoch Z, Choo AY, Kemp A, Gonzales M, Yim TW, McCann P, Liu SH, Ting DSJ, Kuo IC. 医疗和外科干预神经营养性角膜病变。Cochrane Database Syst Rev. 2025 Dec 5;12(12):CD015723. doi: 10.1002/14651858.CD015723.pub2. PMID: 41347649; PMCID: PMC12679690.
2. Oxervate (cenegermin-bkbj) [处方信息]. 美国食品药品监督管理局; 2018. （产品标签和批准文件描述了支持 NK 上皮愈合的临床试验数据。）
3. Sacchetti M, Lambiase A. 神经营养性角膜炎的诊断和管理。Clin Ophthalmol. 2014;8:571–579. doi: 10.2147/OPTH.S45915.
缩略图图像提示（AI 友好）
高分辨率裂隙灯图像，显示人类角膜的荧光素染色，突出中央持续性上皮缺损；临床设置，冷色调背景，逼真的眼科相机视角，微妙注释（无文字）和柔和的临床照明以强调缺损。
