引言
中轴型脊柱关节炎（Axial Spondyloarthritis，AxSpA）是一种慢性炎性风湿性疾病，主要累及中轴骨骼，可导致疼痛、僵硬及进行性结构性损伤。肿瘤坏死因子（Tumour Necrosis Factor，TNF）和白细胞介素-17（Interleukin-17，IL-17）已被公认为疾病发病机制中的核心介质，也是有效生物制剂治疗的靶点。尽管已明确活化的 CD4+ 组织驻留记忆 Th17 细胞是 AxSpA 滑膜中 IL-17 的主要来源，但驱动受累关节 TNF 产生的细胞来源及调控机制仍未完全阐明。Zhao 等（2026）的研究系统考察了 AxSpA 滑膜中负责 TNF 产生的髓系细胞群，重点揭示了一类由 CD40L-CD40 相互作用及 IL-1β/TNF-α 自分泌环路驱动的特异性 CCL20+ 巨噬细胞亚群。
研究背景
AxSpA 的炎症特征包括免疫细胞浸润以及 TNF 等促炎性细胞因子水平升高，这些因素共同导致结构损伤和症状性疾病。尽管 TNF 抑制剂具有明确的临床价值，但深入了解 TNF 产生细胞及其激活机制，对于优化现有治疗并开发新的治疗策略至关重要。既往研究强调 Th17 细胞是 IL-17 的产生者，但对于滑膜及全身循环中究竟由哪些细胞类型驱动 TNF 分泌，仍存在知识空白。
研究设计与方法
本研究采用先进的单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）对 5 例 AxSpA 患者的滑膜组织进行分析，并结合滑液 scRNA-seq、免疫荧光成像及流式细胞术，以高分辨率解析细胞群构成。研究同时纳入类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的平行数据集进行比较，以便对结果进行疾病背景解读。功能实验方面，研究者将健康对照（healthy control，HC）及 AxSpA 患者来源的单核细胞分化巨噬细胞与活化的自体 CD4+ T 细胞共培养；并通过阻断性抗体和细胞因子检测，探究诱导 CCL20+ 巨噬细胞表型的相关通路。研究还通过 scRNA-seq 和功能实验对外周循环单核细胞进行了谱系分析，以评估其系统性炎症预激状态。
主要发现与结果
研究鉴定出一类明确的 CCL20+ 巨噬细胞亚群，是 AxSpA 滑膜中 TNF 的主要来源，且这一结论已在组织和滑液的蛋白水平检测中得到证实。尤为重要的是，活化 CD4+ T 细胞可通过 CD40L-CD40 信号通路诱导 CCL20+ 表型。研究进一步证明，IL-1β 和 TNF-α 介导的自分泌炎症环路对于维持 HC 及 AxSpA 来源细胞中的该表型至关重要。值得注意的是，与 HC 相比，AxSpA 患者的循环单核细胞表现出更高的基础 CCL20+ 特征，提示髓系细胞已处于系统性预激状态。然而，在 T 细胞介导刺激后，AxSpA 与 HC 单核细胞之间的差异趋于一致，显示二者共享一种可诱导的炎症状态。AxSpA 单核细胞在刺激条件下还表现出更强的促炎性细胞因子 IL-6、IL-1β 和 IL-23 产生能力，反映出更高的炎症反应性。进一步发现，经 IL-1/TNF 预激后，上述过度细胞因子产生可被减弱，凸显了髓系炎症环路内部存在调控性反馈机制。
与类风湿关节炎数据集的比较有助于突出疾病特异性的髓系细胞特征，从而进一步证实 CCL20+ 巨噬细胞在 AxSpA 相关 TNF 产生中的特异性。
专家点评
本研究通过识别一种具有自分泌炎症环路、能够放大 TNF 分泌的特异性巨噬细胞亚型，显著加深了人们对 AxSpA 炎症细胞驱动机制的认识。对 CD40L-CD40 信号在活化 CD4+ T 细胞与巨噬细胞之间串扰中的阐明，为现有细胞因子抑制治疗策略提供了可补充的机制性靶点。外周血中存在特异性的 CCL20+ 单核细胞特征，也为生物标志物开发提供了新的方向，有望用于疾病监测或基于髓系细胞激活状态的患者分层。
本研究的局限性包括样本量较小，以及体内炎症微环境的复杂性可能对髓系细胞表型产生超出所鉴定信号环路之外的影响。此外，尽管 IL-1β/TNF-α 自分泌环路具有较强说服力，但若能结合模型系统或在治疗调控条件下的临床样本进行体内验证，将进一步增强其转化医学证据。
结论与未来方向
本研究发现，在 AxSpA 滑膜中，CCL20+ 巨噬细胞在 CD40L 作用及促炎性自分泌环路驱动下成为 TNF 的主要产生者，为疾病发病机制提供了关键线索。这些结果增强了针对髓系细胞激活及 CD40 通路进行干预的生物学依据，有望改善治疗结局。此外，系统性单核细胞谱系分析提示，IL-1β/TNF-α 驱动的髓系炎症可作为潜在替代指标，用于反映疾病活动度或治疗反应。
未来研究应在更大规模患者队列中验证上述发现，探索抑制 CD40L-CD40 通路的治疗潜力，并评估外周循环 CCL20+ 单核细胞作为临床生物标志物的可行性。将这些细胞机制与更广泛的免疫病理网络相结合，或可推动 AxSpA 及相关炎症性疾病的精准医疗策略发展。
资助与临床试验
本研究获得相关风湿病学研究资助机构支持。该文献未注明具体临床试验注册信息，反映其转化医学与机制研究的性质。
参考文献
1. Zhao J, Liu F, Li J, et al. A CCL20+ macrophage subpopulation is the major producer of TNF in axial spondyloarthritis synovium and is driven by CD40L and a myeloid autocrine circuit. Ann Rheum Dis. 2026 Oct 26. PMID: 42934005.
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3. McGonagle D, et al. The role of IL-17 in spondyloarthritis pathogenesis: understanding the cellular sources and targets. Nat Rev Rheumatol. 2018;14(10):521-530.
4. Liu S, et al. CD40-CD40L interaction as a therapeutic target in autoimmune diseases. Front Immunol. 2021;12:670635.
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