亮点
- CARES-310国际3期试验的最终分析报告，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组的中位总生存期为23.8个月，而索拉非尼组为15.2个月（HR 0.64）。
- 无进展生存期也倾向于联合治疗组（中位数分别为5.6个月和3.7个月；HR 0.54）。
- 该方案导致3至4级治疗相关不良事件的发生率较高，尤其是高血压和肝酶升高，但研究者认为通过监测和支持性护理可以管理这些毒性。
背景与疾病负担
肝细胞癌仍然是全球癌症死亡的主要原因之一。许多患者在诊断时已患有晚期或不可切除的疾病，系统治疗是主要的治疗手段。索拉非尼（一种多激酶抑制剂）在十多年前确立了生存获益，并成为后续试验的基础。随着免疫检查点抑制剂组合的批准，特别是阿特朱单抗联合贝伐珠单抗，一线治疗的格局迅速变化，通过结合PD-L1阻断和VEGF抑制重塑了第一线治疗。然而，由于对贝伐珠单抗的禁忌症、区域差异（如乙型肝炎病毒的高发率）和耐受性的不同，仍然存在未满足的需求，需要替代的一线治疗方案。
抗PD-1抗体与VEGF通路抑制剂联合使用的生物学依据非常充分。VEGF抑制可以正常化异常的肿瘤血管，减少免疫抑制的髓系成分，并促进T细胞浸润，可能增强检查点阻断的疗效。阿帕替尼（也称为rivoceranib）是一种选择性口服VEGFR2抑制剂。卡瑞利珠单抗是一种抗PD-1单克隆抗体。早期阶段的数据表明，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂与PD-1/PD-L1阻断联合使用在肝细胞癌中具有前景；CARES-310是第一个大规模随机3期研究，比较了这种VEGFR2选择性抑制剂加PD-1抗体与索拉非尼在一线治疗中的效果。
研究设计和方法
CARES-310是一项在13个国家和地区的95个中心进行的随机、开放标签、国际3期试验。符合条件的患者为成人，患有不可切除或转移性肝细胞癌，无既往系统治疗史，ECOG表现状态为0或1。关键基线特征包括男性性别和亚洲种族的主导地位；83%的参与者为亚洲人，反映了部分研究人群HBV相关疾病的高发率。
参与者按1:1随机分配接受卡瑞利珠单抗200 mg静脉注射每两周一次加上阿帕替尼250 mg口服每日一次，或索拉非尼400 mg口服每日两次。共同主要终点是由盲法独立审查委员会根据RECIST v1.1评估的无进展生存期，以及意向治疗人群的总生存期。安全性分析包括所有接受至少一剂研究治疗的患者。该试验在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT03764293，由江苏恒瑞医药和Elevar Therapeutics资助。
关键发现和疗效结果
人群和随访
2019年6月至2021年3月期间，共有543名患者被随机分组：272名接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，271名接受索拉非尼。最终分析（2023年6月14日）的中位随访时间分别为22.1个月（IQR 11.9–30.3）和14.9个月（IQR 7.2–28.3）。
总生存期
主要总生存期结果有利于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼。联合治疗组的中位总生存期为23.8个月（95% CI 20.6–27.2），而索拉非尼组为15.2个月（95% CI 13.2–18.5）（风险比0.64；95% CI 0.52–0.79；单侧p<0.0001）。这一8.6个月的绝对差异具有临床意义，尽管是开放标签设计且两组之间的随访时间存在差异，但这一差异仍然保持不变。
无进展生存期和反应
盲法独立审查评估的中位无进展生存期分别为5.6个月（95% CI 5.5–7.4）和3.7个月（95% CI 3.1–3.7）（HR 0.54；95% CI 0.44–0.67；单侧p<0.0001）。客观缓解率和缓解持续时间倾向于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组，与报告的疾病控制和生存结局改善一致。
次要终点和亚组分析
全文提供了更多的次要终点数据和亚组分析。尽管总体生存获益在许多预先计划的亚组中是一致的，但需要注意的是队列中亚洲患者和HBV病因的主导地位。观察到的获益需要在基线人口特征和当地治疗标准的背景下进行解释。
安全性概况和耐受性
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组的治疗相关不良事件更频繁且更严重。联合治疗组最常见的3或4级治疗相关不良事件是高血压（38%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（17%）、丙氨酸氨基转移酶升高（14%）和掌跖红斑感觉异常综合征（12%）。相比之下，索拉非尼组的3或4级高血压发生率为15%，AST升高为5%，ALT升高为3%，掌跖红斑感觉异常综合征为16%。
治疗相关的严重不良事件发生在25%接受联合治疗的患者和7%接受索拉非尼治疗的患者中。每组各有一例治疗相关死亡。研究者报告称，不良事件可以通过剂量调整、中断和支持性措施来管理。然而，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗引起的高血压和肝酶升高的高发生率需要仔细监测，特别是在肝功能受损或心血管合并症的患者中。
临床解读和治疗地位
CARES-310证明了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在一线不可切除肝细胞癌中相对于索拉非尼具有显著的总生存优势。获益的幅度具有临床意义，为晚期肝细胞癌的扩展一线治疗方案增添了新的选择。
比较背景
阿特朱单抗联合贝伐珠单抗在IMbrave150中展示了相对于索拉非尼的显著生存获益，为一线治疗设定了高标准。免疫检查点抑制剂与抗VEGF策略的联合在生物学上合理且在临床上得到验证。CARES-310进一步证实，将PD-1/PD-L1阻断与VEGF通路抑制相结合可以产生优于多激酶抑制剂单药治疗的更好结果。然而，由于试验设计、患者人群、地理分布、基础肝病病因和后续治疗的差异，跨试验比较应谨慎进行。
患者选择和实际考虑
关键的实际考虑因素包括毒性谱、监测要求和患者合并症。3至4级高血压和肝酶异常的高发生率表明基线心血管风险评估、主动血压控制和治疗期间频繁肝功能监测的重要性。在贝伐珠单抗或系统性抗凝禁忌，或贝伐珠单抗可及性有限的情况下，PD-1抗体加口服VEGFR2抑制剂可能提供一个可行的替代方案。
专家评论和局限性
优势
CARES-310是一项大型、国际随机3期研究，由盲法独立中央审查进行进展评估，并预设了总生存期终点。生存获益在主要终点之间一致，并在最终分析中通过延长随访得以维持。
局限性
该试验是开放标签的，以索拉非尼作为对照。自研究启动和完成以来，阿特朱单抗联合贝伐珠单抗和其他免疫治疗组合已成为许多地区的标准，因此缺乏与这些新标准的直接比较。研究人群主要为亚洲人，HBV相关疾病高发，这可能限制其在HCV和非酒精性脂肪肝疾病更为常见的地区的推广。此外，联合治疗组的中位随访时间长于索拉非尼组，这需要仔细解释，尽管意向治疗生存分析减少了偏倚风险。关于进展后治疗和生物标志物相关性的数据在主要结果中未得到强调，是需要深入评估的领域。
生物学合理性与转化洞见
观察到的获益与支持VEGF通路抑制和PD-1阻断之间协同作用的临床前和转化证据一致。VEGFR2抑制可以调节肿瘤血管和免疫微环境，从而增强抗肿瘤免疫。未来的相关研究评估免疫浸润变化、PD-L1表达和血管生成生物标志物可能有助于明确哪些患者受益最大，并帮助优化选择。
结论与实践影响
CARES-310的最终结果确立了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼作为不可切除肝细胞癌的有效一线治疗选择，相对于索拉非尼显著提高了中位总生存期。该方案具有独特的毒性谱，3至4级高血压和肝酶升高的发生率较高，需要仔细选择患者并进行监测。在临床环境中，当阿特朱单抗联合贝伐珠单抗或其他免疫治疗标准不可及或禁忌时，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼提供了一个经过验证的替代方案。
未解决的问题和未来方向
与当前标准免疫治疗组合的头对头比较、长期安全性监测和真实世界有效性研究对于定义该方案在实践中的最佳位置非常重要。预测获益和减轻毒性的生物标志物驱动策略仍是一个未满足的需求。最后，评估不同病因和种族群体的有效性将有助于扩大适用范围。
资金来源与临床试验注册
CARES-310由江苏恒瑞医药和Elevar Therapeutics资助。该研究在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT03764293。
参考文献
1. 秦叔逵, 郭实, 陈立乐等; CARES-310研究组. 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼作为不可切除肝细胞癌一线治疗（CARES-310）：一项随机、开放标签、国际、3期研究的最终分析. 《柳叶刀·肿瘤学》. 2025年12月;26(12):1598-1611. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00543-1.
2. 芬恩RS, 秦叔逵, 池田M等. 阿特朱单抗联合贝伐珠单抗在不可切除肝细胞癌中的应用. 《新英格兰医学杂志》. 2020;382:1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.
3. 罗维特JM, 里奇S, 马扎费罗V等. 索拉非尼在晚期肝细胞癌中的应用. 《新英格兰医学杂志》. 2008;359:378-390. doi: 10.1056/NEJMoa0708857.
作者注
本文旨在为寻求基于证据的总结和CARES-310最终分析临床解读的临床医生和医疗保健专业人员提供信息。它强调了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的疗效、安全性和实施实践中的实际考虑，同时承认需要进行比较和生物标志物研究。
