引言：PI3K抑制的不断挑战
磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）通路是人类癌症中最常发生失调的信号级联之一。特别是，编码PI3Kα催化亚基p110α的PIK3CA基因突变，作为强大的致癌驱动因素，在多种实体瘤中尤为显著，尤其是激素受体阳性（HR+）乳腺癌。尽管针对该通路的治疗潜力明确，但PI3K抑制剂的临床历史却充满了疗效与毒性的微妙平衡。第一代泛PI3K抑制剂通常因脱靶效应而受限，而选择性异构体抑制剂虽然更具针对性，但仍频繁遇到耐药性或剂量限制毒性，如严重高血糖、胃肠道不适和皮疹。
Inavolisib：双重作用的抑制剂和降解剂
Inavolisib代表了这一领域的重要药物进化。与传统的ATP竞争性抑制剂仅阻断p110α的酶活性不同，Inavolisib是一种高效、选择性的PI3Kα抑制剂，能够独特地促进突变p110α蛋白的降解。这种双重机制——在抑制信号传导的同时消耗致癌蛋白本身——理论上比非降解抑制剂提供更深刻和持久的通路抑制。近期发表在《临床癌症研究》（Juric等，2026年）的数据深入探讨了Inavolisib的临床表现，并揭示了其与成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）之间的意外生物协同作用。
研究亮点
该研究提出了几项开创性的发现，重塑了我们对PI3K靶向治疗的理解：
新型蛋白酶体降解
Inavolisib独特地触发突变p110α的降解，这一过程在FGFR2信号共存时显著增强。
HR+乳腺癌中的临床疗效
在1期试验中，Inavolisib在经过大量预处理的PIK3CA突变HR+乳腺癌患者中表现出26%的客观缓解率（ORR）和45%的临床获益率（CBR）。
预测性生物标志物
循环肿瘤DNA（ctDNA）中FGFR2热点突变的存在与Inavolisib的增强临床敏感性密切相关。
协同组合
临床前模型表明，将Inavolisib与FGFR抑制剂联合使用可以延缓耐药性的出现并加深治疗反应。
研究设计和方法
研究人员进行了一项首次人体1期剂量递增和扩展研究（NCT03006172）。主要目标是评估口服每日一次给药Inavolisib的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和最大耐受剂量（MTD）。研究纳入了接受标准治疗后进展的PIK3CA突变实体瘤患者。为了理解潜在的生物学机制，研究团队将临床数据与广泛的关联分析相结合，包括纵向ctDNA测序。平行的临床前研究使用了多种细胞系和患者来源的异种移植（PDX）模型，以阐明PI3Kα和FGFR2之间的分子相互作用。
临床结果：安全性和药代动力学
研究确定Inavolisib的MTD为每日9毫克。其安全性特征表现为可管理且可预测的不良事件，与PI3K抑制剂类药物一致。最常见的毒性包括高血糖和腹泻，这些通常为低级别，并通过标准支持治疗或剂量调整得到缓解。药代动力学分析显示，Inavolisib具有线性PK特征，半衰期适合每日一次给药，确保对PI3K通路的持续药理学调节。
FGFR2的意外角色
Juric等的研究中最令人惊讶的方面之一是发现致癌FGFR2信号不仅不是耐药机制——如靶向治疗中常见的那样——而是Inavolisib活性的促进者。在肿瘤同时携带PIK3CA和FGFR2突变的患者中，临床获益尤为显著。从机制上讲，研究人员发现FGFR2信号参与了一个涉及HER3、RAS和p85β调控亚基的复合体。这种相互作用创造了有利于E3泛素连接酶机制招募到Inavolisib结合的突变p110α蛋白的细胞环境。本质上，FGFR2信号的存在“预激活”了突变PI3Kα的降解，使Inavolisib在FGFR2低表达环境中更为有效。
机制洞察：HER3-RAS-p85β轴
该研究提供了这一协同作用的详细分子图谱。当FGFR2活跃时，它导致HER3和RAS的磷酸化和活化。这些成分反过来稳定p110α与其调控伙伴之间的关联。当Inavolisib在这种特定背景下与p110α的ATP结合口袋结合时，它诱导构象变化，触发快速多泛素化和随后的蛋白酶体降解。这解释了为什么Inavolisib在高FGFR2活性的临床前模型中优于非降解PI3K抑制剂。
专家评论：改变精准肿瘤学范式
这项研究的结果表明，精准肿瘤学的未来在于超越“一个突变，一种药物”的模式。相反，临床医生可能需要考虑共存的遗传改变，以准确预测药物疗效。FGFR2突变与Inavolisib反应之间的关联是复杂基因组景观如何被利用来选择合适患者的典型例子。然而，专家指出，尽管数据令人信服，但研究的1期性质意味着特定亚组（如FGFR2突变患者）的样本量相对较小。更大规模的随机试验将是确认这些发现并确定最佳治疗序列的关键。此外，耐药克隆的发展——可能是通过降解机制本身的丧失——仍然是一个理论上的担忧，需要长期监测。
结论和未来方向
Inavolisib代表了一种有前途的新一代PI3Kα靶向治疗，其特点是能够降解其靶标。发现FGFR2信号增强这种降解为共改变肿瘤患者提供了一个新的治疗窗口。展望未来，Inavolisib与FGFR2抑制剂之间的协同作用为最大化通路抑制和防止旁路耐药的出现提供了一种有力策略。随着我们迈向更复杂的临床算法，Inavolisib证明了理解信号通路之间复杂“交叉对话”的力量，以实现更持久的癌症缓解。
资金和支持信息
本研究由Genentech, Inc.（罗氏集团成员）资助。详细的试验结果和方案可在ClinicalTrials.gov标识符NCT03006172下找到。
参考文献
1. Juric D, 等. PI3Kα抑制剂和降解剂Inavolisib可以通过利用FGFR2增强PIK3CA突变实体瘤患者和临床前模型中的反应。Clin Cancer Res. 2026;32(1):56-75. doi:10.1158/1078-0432.CCR-25-1459。2. Thorpe LM, 等. PI3K在癌症中的作用：异构体、旁分泌和自分泌信号的分歧角色。Nat Rev Cancer. 2015;15(1):7-24。3. Vasan N, 等. PI3Kα的选择性p110α抑制剂及其对癌症治疗的意义。Science. 2019;366(6466):714-723。
