重点提示
- 产前应用抗癫痫发作药物，尤其是多药联合治疗，与胎儿生长不良风险增加相关，包括小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）和低出生体重。
- 不同单药治疗方案之间，出生体重下降风险差异显著，其中托吡酯和苯巴比妥与最大幅度的下降相关。
- 联合治疗可进一步降低出生体重百分位，提示剂量增加及多药联用相关风险值得高度重视。
- 研究结果强调，对癫痫女性患者应进行个体化治疗方案制定和孕前咨询。
研究背景
癫痫影响着大量育龄女性。妊娠期癫痫管理是一项复杂的临床挑战，因为既要控制发作，又要兼顾胎儿安全。胎儿生长不良以低出生体重、小于胎龄儿（SGA）等指标表现，是围产期发病率和死亡率的重要原因，也与远期不良健康结局相关。抗癫痫发作药物（antiseizure medications，ASMs）虽是控制发作所必需，但其中某些药物已被证实具有致畸作用。然而，针对胎儿生长指标的风险特征研究相对不足。本研究借助 EURAP 登记数据库中规模庞大、国际多中心的前瞻性队列，旨在阐明产前 ASM 暴露——包括单药治疗和多药联合治疗——与胎儿生长结局之间的关系。
研究设计
这项前瞻性观察性队列研究分析了 EURAP 国际登记数据库中 1999 年 6 月至 2023 年 11 月期间入组的癫痫女性单胎活产数据。入组时孕妇年龄为 14 至 55 岁，且可在妊娠任何阶段登记。队列共纳入 15,893 名产前暴露于 ASM 的新生儿，其中 12,911 例接受单药治疗，2,982 例接受多药联合治疗。随访资料在每个孕期及分娩时收集。
主要和次要结局包括出生体重百分位、小于胎龄儿（SGA，出生体重低于第 10 百分位）、重度 SGA（出生体重低于第 3 百分位）以及低出生体重（<2500 g）。多变量模型对多种母体、临床及人口学混杂因素进行校正，用以评估不同 ASM 方案与胎儿生长指标之间的关联。
主要发现
ASM 多药联合治疗与单药治疗的比较
与单药治疗相比，多药联合治疗暴露与出生体重百分位显著降低相关（校正后回归系数 -2.74，95% CI -4.22 至 -1.26）。接受多药联合治疗的后代发生 SGA 的比值比（adjusted odds ratio，OR）约增加 50%，重度 SGA（OR 1.49）和低出生体重（OR 1.50）亦类似升高。此外，出生体重百分位的下降幅度随合用 ASM 数量增加而加重，尤其是与单药治疗相比，4 种 ASM 联用时百分位下降 14.18 个百分点。
不同单药治疗的特异性效应
不同 ASM 之间出生体重百分位存在显著差异。与拉莫三嗪相比，以下单药治疗方案与出生体重百分位下降相关（校正后回归系数）：托吡酯（-11.93）、苯巴比妥（-8.08）、奥卡西平（-5.10）、卡马西平（-3.15）、丙戊酸（-2.54）和左乙拉西坦（-2.51）。这些结果提示，某些 ASM，尤其是托吡酯和苯巴比妥，可能伴随更高的胎儿生长不良风险。
ASM 联合用药的影响
在特定 ASM 联合方案中，卡马西平联合左乙拉西坦与拉莫三嗪单药治疗相比，出生体重百分位更低（校正后回归系数 -6.27）。相反，拉莫三嗪联合左乙拉西坦或丙戊酸与拉莫三嗪单药治疗相比，出生体重并无显著差异，提示并非所有联合方案都会进一步加重生长风险。
专家点评
这项规模庞大、前瞻性、跨国研究有力强化了临床上在妊娠期谨慎选择 ASM 的必要性。ASM 数量与胎儿生长受损之间明确的剂量-反应关系具有合理的机制基础，可能与其对胎盘功能或胎儿营养产生叠加或协同药理作用有关。此外，不同 ASM 的差异化影响为临床医生选择更安全的治疗方案提供了参考，其中拉莫三嗪表现出最有利的安全特征。尽管如此，个体化癫痫控制仍然是首要目标，且不应突然停用 ASM。这些结果与已知的致畸和神经发育风险相互补充，提示胎儿生长不良也是风险-获益评估中必须纳入的另一项重要不良结局。
研究局限性包括：尽管已进行全面校正，仍可能存在残余混杂；此外，观察性设计无法建立因果关系。另一个限制是部分 ASM 联合方案的亚组样本量较小，例如 4 药方案，因此难以得出确定性结论。后续研究应进一步探索药代动力学机制及儿童长期健康结局。
结论
总之，产前暴露于抗癫痫发作药物与胎儿生长不良结局显著相关，且风险从单药治疗到多药联合治疗逐渐升高，并在不同 ASM 之间存在明显差异。研究结果支持加强孕前咨询及个体化治疗策略，以优化母体发作控制和胎儿发育。临床上应尽可能优先考虑单药治疗，并在条件允许时选择与胎儿生长风险较低相关的药物，如拉莫三嗪，同时谨慎评估联合用药方案。将胎儿生长风险评估纳入临床决策，可能有助于改善癫痫女性患者的围产期结局。
资助
由 Brain Australia、Neurological Foundation of New Zealand、Norman Beischer Medical Research Foundation 和 Weary Dunlop Medical Research Foundation 资助。
参考文献
- Perucca P, Malpas CB, Berry-Noronha A, et al. Antiseizure medication use in pregnancy and the risk of poor fetal growth in the EURAP international registry: a prospective cohort study. Lancet Neurol. 2026 Sep;25(9):840-851. doi:10.1016/S1474-4422(26)00233-6.
- Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al. Dose-dependent teratogenicity of valproate in mono- and polytherapy during pregnancy: Joint EURAP and North American AED pregnancy registries. Epilepsia. 2011 Mar;52(1):58-65. doi:10.1111/j.1528-1167.2010.02754.x.
- Holmes LB, Baker MW, Christensen J, et al. Risk of major malformations in offspring exposed to carbamazepine: a meta-analysis. Epilepsia. 2008 Jul;49(7):1171-1177. doi:10.1111/j.1528-1167.2008.01575.x.
