研究亮点
- 本项开创性的Ⅱ期研究评估了雄激素受体（Androgen Receptor，AR）抑制剂 darolutamide 联合醋酸亮丙瑞林和 exemestane 在既往芳香化酶抑制剂治疗后进展的复发性成人型卵巢颗粒细胞瘤（adult-type ovarian granulosa cell tumor，AGCT）患者中的疗效与安全性。
- 研究共纳入17例患者；仅1例出现部分缓解（6.25%），多数患者（62.5%）达到疾病稳定，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为8.5个月。
- 尽管未达到主要终点，该方案的安全性总体可控，未观察到与治疗相关的4级或5级严重不良事件。
研究背景与疾病负担
成人型卵巢颗粒细胞瘤（AGCT）是一类罕见的性索-间质肿瘤，通常生长缓慢，但病程迁延，且具有较晚复发的可能。由于此类肿瘤具有激素敏感性，标准治疗包括手术以及激素治疗，如芳香化酶抑制剂。然而，复发性或难治性 AGCT 患者的治疗选择有限，尤其是在芳香化酶抑制剂治疗后进展时。新近证据提示，雄激素受体（AR）可能参与肿瘤增殖过程，因此可作为一种新的治疗靶点。
本研究旨在探索在既往已接受激素治疗并出现进展的复发性 AGCT 患者中，将 AR 拮抗剂 darolutamide 与醋酸亮丙瑞林（促性腺激素释放激素激动剂）及 exemestane（甾体类芳香化酶抑制剂）联合应用的潜在获益。该联合方案被假设可通过多层面的激素阻断抑制肿瘤生长。
研究设计
这是一项单臂Ⅱ期协作组试验，于2024年1月至4月开展。入组对象为组织学确诊的复发性 AGCT 患者，且在既往芳香化酶抑制剂治疗后出现进展。治疗方案为：darolutamide 600 mg 口服，每日2次；exemestane 25 mg 口服，每日1次；醋酸亮丙瑞林 7.5 mg 肌内注射，每4周1次。
研究设计采用 Simon 最优两阶段法，根据 RECIST 1.1 标准下的客观肿瘤缓解率制定样本量和决策标准。主要终点为客观缓解率（objective response rate，ORR）。次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期（PFS）、总生存期（overall survival，OS）以及依据不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）进行的安全性评估。
主要结果
共纳入17例患者以完成第一阶段；其中16例可评估疗效。仅1例患者获得经确认的部分缓解（ORR = 6.25%），因此试验未达到进入第二阶段的预设阈值。
尽管如此，10例患者（62.5%）表现为疾病稳定，提示在无进展状态下实现了疾病控制。5例患者（31.25%）在研究期间出现疾病进展。中位无进展生存期为8.5个月，95%置信区间为3.1～12.0个月。报告时中位总生存期尚未达到，这可能反映随访时间较短或疾病本身进展较为缓慢。
该治疗方案总体耐受性良好，未发生可归因于治疗的4级或5级不良事件。此良好的安全性特征支持该方案在此类患者中的可行性，但仍需更大规模研究以进一步验证其安全性与有效性。
专家解读
由于颗粒细胞瘤罕见且进展缓慢，复发情境下的治疗具有较大挑战。鉴于肿瘤对激素治疗具有反应性，激素治疗一直是优先选择，但耐药仍是临床难题。AR 抑制的理论基础来自于新近数据，这些数据提示 AGCT 中存在雄激素受体表达，且其可能参与肿瘤生长通路。
本研究观察到较低的客观缓解率，提示 darolutamide 联合 exemestane 与醋酸亮丙瑞林的细胞减灭效应可能有限。然而，在复发且既往接受多线治疗的人群中，较高比例的疾病稳定以及8.5个月的中位 PFS 具有临床意义。这些结果提示，该方案更可能体现为疾病稳定作用，而非明显缩瘤作用，进而可能带来症状控制和延缓进展方面的获益。
本研究的局限性包括单臂设计、样本量较小以及随访时间较短。此外，既往激素治疗和肿瘤异质性也可能对结局产生混杂影响。未来研究可考虑采用生物标志物驱动策略，以识别最可能从雄激素受体阻断中获益的患者；也可探索与其他全身治疗联合，或与靶向其他分子通路的研究性药物联用。
结论
本Ⅱ期试验证实，darolutamide 联合醋酸亮丙瑞林和 exemestane 进行雄激素受体抑制，在芳香化酶抑制剂治疗后进展的复发性成人型卵巢颗粒细胞瘤患者中具有良好安全性，并可实现疾病稳定。尽管客观缓解率较低且未达到主要终点，该方案仍取得了具有临床意义的8.5个月中位无进展生存期。这些结果支持进一步探索针对 AGCT 的激素通路靶向策略，理想情况下应在更大规模、受控的试验中结合分子分型，以优化患者选择。
资金支持与临床试验注册
本研究由协作组开展，未提供具体资助信息。临床试验注册号为 NCT06169124。
参考文献
- Hopp EE, Enserro D, Campos S, et al. A phase II study of androgen receptor inhibition by darolutamide in combination with leuprolide acetate and exemestane in recurrent adult-type ovarian granulosa cell tumor. Gynecol Oncol. 2026 Aug 10;212:98-105. PMID: 42574969.
- Silva B, Masciullo V, Boldrini R, et al. Hormonal therapy in granulosa cell tumor: a systematic review and treatment algorithm. Gynecol Oncol. 2023;168(1):18-27.
- Morris RT, Myers S, Landis MD, et al. Androgen receptor expression in ovarian granulosa cell tumors and implications for novel therapies. J Clin Oncol. 2022;40(15_suppl):e16522.