亮点
- 血浆 p-tau217 作为高灵敏度的’核心 1’生物标志物，用于识别 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 病理，而 eMTBR-tau243 作为’核心 2’生物标志物，反映 τ 蛋白缠结负担和临床症状的出现。
- 在 p-tau217 阳性患者中整合 eMTBR-tau243 可使已确诊阿尔茨海默病 (AD) 的阳性预测值 (PPV) 从 57% 提高到 84%，显著减少诊断不确定性。
- 血浆 eMTBR-tau243 浓度与 τ-PET 负荷密切相关，并能预测纵向认知下降和未来的 τ 积累。
- 实施连续血液生物标志物 (BBM) 算法可将临床试验和专科环境中昂贵的 PET 成像需求减少 58% 至 80%。
背景
阿尔茨海默病 (AD) 的诊断领域正在从基于临床症状的评估向以 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 斑块和 τ 神经纤维缠结为中心的生物学定义发生根本性转变。尽管脑脊液 (CSF) 分析和正电子发射断层扫描 (PET) 仍然是金标准，但其成本、侵入性和有限的可用性限制了广泛使用。血液生物标志物 (BBMs) 提供了一种可扩展的替代方案。特别是磷酸化 τ 蛋白第 217 位残基 (p-tau217) 已被证明是脑淀粉样变性的极其准确的标志物。
然而，临床上仍面临一个挑战：p-tau217 通常在疾病早期阶段（即无症状前阶段）变为阳性，此时个体可能认知功能正常。临床医生需要额外的标志物来确认 AD 病理是否是患者当前认知症状的实际驱动因素。最近，内源性切割的微管结合区 τ 蛋白 (eMTBR-tau243) 被确定为一种特定反映从可溶性 τ 到不溶性 τ 缠结过渡的标志物。本综述评估了整合这两种标志物在诊断、分层和预后中的临床效用。
关键内容
核心 1 和核心 2 生物标志物的特征
目前的研究将 AD 生物标志物分为两个功能组。核心 1 生物标志物（如 p-tau217、Aβ42/40 比率）早期变化，准确识别 Aβ 病理的存在。核心 2 生物标志物（如 eMTBR-tau243、p-tau205）较晚变化，更密切地反映 τ 缠结的扩散和认知障碍的开始。一项发表在 Nature Medicine（2025 年）的开创性研究显示，血浆 eMTBR-tau243 在轻度认知障碍 (MCI) 阶段显著升高，并在痴呆阶段进一步上升，优于其他标志物（如 %p-tau205）反映实际 τ 病理负荷的能力（β = 0.72 vs τ-PET）。
来自瑞典 BioFINDER-2 研究的证据
这些标志物整合的最有力证据来自一项发表在 The Lancet Neurology（2026 年）的前瞻性队列研究，该研究跟踪了 572 名有认知症状的患者。研究利用质谱法测量 %p-tau217（相对于非磷酸化肽的比例）和 eMTBR-tau243 浓度。
结果突显了明显的顺序效用：
- Aβ 确认：在 350 名血浆 %p-tau217 阳性的患者中，97% 通过 CSF 或 PET 确认为 Aβ 阳性。然而，只有 57% 的 p-tau217 阳性个体患有“已确诊的 AD”（定义为病理阳性且有症状）。
- 症状归因：在 p-tau217 阳性组中，添加 eMTBR-tau243 阳性将已确诊 AD 的诊断准确性提高到 81%，PPV 为 84%。
- 阴性预测值 (NPV)：p-tau217 阳性但 eMTBR-tau243 阴性的患者不太可能有高 τ-PET 负荷（NPV 90%），这表明他们的症状可能是由共病或处于非常早期的无缠结阶段的 AD 引起的。
优化诊断算法：GRAD 框架
为了解决不确定的生物标志物结果的“灰色区域”（影响 30–50% 的患者），研究人员开发了 GRAD (Gatekeeper & Reflex for Alzheimer’s Disease) 算法。在这个模型中，p-tau217 作为“守门员”。落入中间概率范围的病例随后进行“反射”测试。虽然最初的 GRAD 研究（medRxiv 2026）使用了多标志物面板（NfL、GFAP），但将 eMTBR-tau243 整合到此类框架中现在被认为是优化健康经济结果的下一步，与普遍的 PET 测试相比，可能减少 67% 的支出。
规范化和区域预测的作用
方法学的进步进一步提高了这些 BBMs 的准确性。Brain（2025 年）的研究表明，将 eMTBR-tau243 标准化为参考蛋白（如 Aβ40 或非磷酸化中部 τ 蛋白 (np-tau)）可以减少个体间变异。例如，使用 eMTBR-tau243/np-tau 比率时，与 τ-PET 的关联从 R² = 0.60 改善到 0.72。此外，将血浆 p-tau217 与 CSF 中的 eMTBR-tau243 结合，已被证明可以预测区域 τ PET 负担，AUROC 为 0.94，无需立即进行成像即可实现精准分期（Alzheimer’s & Dementia，2025 年）。
专家评论
整合 p-tau217 和 eMTBR-tau243 是临床神经学的一个重要里程碑。多年来，缺乏特定的“缠结”血液标志物意味着临床医生可以识别淀粉样蛋白，但不能轻易确认患者是否进展到 τ 扩散的神经退行性阶段。BioFINDER-2 和 Knight ADRC 队列的证据表明，eMTBR-tau243 填补了这一空白。
临床适用性：在初级或二级护理环境中，顺序方法是最合理的。p-tau217 测试应作为第一线，以确认 AD 病理。如果呈阳性，eMTBR-tau243 可用于分期疾病。鉴于抗淀粉样蛋白疗法（如 lecanemab、donanemab）的出现，治疗资格和反应监测可能严重依赖基线 τ 负担。
争议和局限性：尽管质谱法为这些测量提供了高精度，但其通量低于免疫分析平台。广泛的临床采用将需要开发自动化的、高灵敏度的 eMTBR-tau243 免疫分析。此外，尽管这些标志物对 AD 具有高度特异性，但它们不考虑非 AD 共病（如 TDP-43 或血管变化），这些共病经常导致老年人的认知下降。
结论
血浆 %p-tau217 和 eMTBR-tau243 的组合提供了阿尔茨海默病进展的全面生物学快照。通过区分淀粉样蛋白阳性（核心 1）和有症状的 τ 聚集（核心 2），这种双生物标志物策略增强了诊断信心，提高了认知下降的预测准确性，并为临床试验中的患者选择提供了一条具有成本效益的途径。未来的研究应重点关注 eMTBR-tau243 检测的标准化以及在更多样化的现实世界临床人群中的验证。
参考文献
- Mattsson-Carlgren N, et al. Integration of plasma eMTBR-tau243 and p-tau217 in the diagnosis and stratification of Alzheimer’s disease: a prospective cohort study. Lancet Neurol. 2026;25(4):357-367. PMID: 41864233.
- Horie K, et al. Plasma MTBR-tau243 biomarker identifies tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nat Med. 2025;31(6):2044-2053. PMID: 40164726.
- Salvadó G, et al. Reference proteins to improve Core 1 and Core 2 Alzheimer’s disease CSF and plasma biomarkers. Brain. 2025;awaf375. PMID: 41051312.
- Janelidze S, et al. Combining CSF MTBR-tau243 and plasma pTau217 ratio enhances the prediction of continuous regional tau PET burden in early Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2025;21(11):e70881. PMID: 41170658.
- Anonymous. GRAD: A Two-Stage Algorithm for Resolving Diagnostic Uncertainty in the Plasma p-tau217 Gray Zone. medRxiv. 2026. PMID: 41728312.
