亮点
• 从173,812名英国新用户中得出的预后模型，可预测别嘌醇诱发的严重皮肤不良反应（SCAR）100天风险，具有良好的区分度（Harrell’s C 发展组 0.82，验证组 0.79）。
• 主要独立预测因素：年龄增加、慢性肾病（CKD）分期（3-5期剂量-反应关系）、初始别嘌醇剂量≥300 mg，以及南亚/其他亚洲族裔。
• 绝对风险非常低（发展组和验证组均约为0.04%），但该模型可能指导共享决策，考虑替代降尿酸策略或在高风险患者中进行靶向基因检测。
背景
别嘌醇是全球最广泛使用的降尿酸药物，也是已知引起严重皮肤不良反应（SCAR）的原因之一，包括斯蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）和药物超敏反应综合征（DRESS）。虽然SCAR较为罕见，但其具有较高的发病率和死亡率。临床医生在启动别嘌醇治疗时面临一个实际挑战：平衡痛风管理的好处与早期发生SCAR的小但潜在灾难性风险。
在开处方时进行风险分层可以支持关于初始剂量、替代药物（例如非布司他或促尿酸排泄药）和靶向药理遗传学检测（HLA-B*5801）的决策。Cipolletta等人利用英国初级保健、住院和死亡数据（CPRD Aurum用于开发；CPRD GOLD用于验证）开发并外部验证了一个预后模型，旨在估计别嘌醇诱发SCAR的100天风险，为风险定制的处方提供证据基础。
研究设计
这是一项回顾性新用户队列研究，包括2001年1月1日至2021年3月29日期间英格兰新使用别嘌醇的成人（≥18岁）。患者在开始使用别嘌醇后的100天内被随访，记录住院或死亡记录中的SCAR事件。开发队列包括来自CPRD Aurum的173,812名患者；验证队列包括来自CPRD GOLD的41,610名患者。
候选预测因素事先选定，反映了人口统计学、合并症和处方因素：年龄、性别、族裔、CKD分期、初始别嘌醇剂量、缺血性心脏病和心力衰竭。作者使用多变量Cox回归、伪值、惩罚以减少过拟合，然后对外部验证模型。性能指标包括解释变异（Royston & Sauerbrei的R2D）、区分度（Harrell’s C）、校准斜率，以及在预设绝对风险区间（0.0001至0.003；即0.01%-0.3%）内的临床效用评估。
主要发现
队列特征：在开发样本（n=173,812）中，平均年龄为63.9岁（标准差15.0）；74.3%为男性，88.8%为白人。在验证样本（n=41,610）中，平均年龄为64.4岁（标准差14.9）；74.0%为男性，89.5%为白人。观察到的100天SCAR事件在开发队列为63例（0.04%），验证队列为16例（0.04%）——绝对事件率一致且非常低。
独立预测因素（多变量调整后的风险比[95% CI]）：
- 年龄：每增加一年的风险比为1.03（1.01–1.06）。
- 慢性肾病：3期风险比为2.24（1.20–4.17）；4期风险比为6.65（2.90–15.23）；5期风险比为18.85（6.32–56.19）。
- 初始别嘌醇剂量≥300 mg：风险比为5.99（论文中报告的置信区间存在排版问题——见下文）。
- 南亚族裔：风险比为5.35（2.37–12.07）；其他亚洲族裔：风险比为5.63（1.34–23.61）。
模型性能：
- 开发（乐观调整）：R2D = 0.50；Harrell’s C = 0.82。
- 外部验证：校准斜率0.93（95% CI 0.18–1.68）；R2D = 0.44（95% CI 0.20–0.62）；Harrell’s C = 0.79（95% CI 0.71–0.88）。
- 临床效用：作者报告决策曲线分析显示，在预设绝对风险范围内（0.0001–0.003）有净收益。
绝对风险解释：观察到的100天SCAR发病率为约0.04%（≈4/10,000；~40/100,000），在两个队列中均如此。因此，该模型估计的是不常见但严重的事件的风险；相对风险的乘数效应仍可能导致小的绝对风险增加。例如，基线0.04%的风险乘以约6的风险比，可预测高风险亚组在100天内的绝对风险接近0.2%——对于共享决策具有临床意义。
关于报告的精确性：论文报告初始剂量≥300 mg的调整后风险比为5.99，置信区间为[3.56–0.08]，这似乎是论文中报告的排版错误。关联的大小（风险比≈6）较大且与先前观察结果一致，即较高的起始剂量会增加早期SCAR的风险，但在临床应用前应检查最终发表的勘误表或数据补充中的确切置信区间。
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专家评论和临床背景
生物学合理性
这些关联在生物学和药理学上是有道理的。别嘌醇代谢为氧嘌呤醇，经肾脏清除；肾功能受损会导致积累和更高暴露，从而可能增加免疫风险。种族差异可能反映遗传风险因素（如HLA-B*5801）的人群等位基因频率，该基因在某些亚洲人群中更为普遍，并在之前的遗传研究中与别嘌醇相关SCAR强烈相关。较高的初始剂量可能造成更大的早期暴露和免疫激活。
该模型如何补充现有策略
在一些司法管辖区，临床药理遗传学指南和专家共识建议在遗传风险较高的群体中进行靶向HLA-B*5801检测（例如汉族、泰国或韩国人以及其他等位基因频率升高的群体）。该预后模型使用常规可用的临床数据（年龄、CKD分期、族裔、剂量），可以在没有立即进行基因检测的情况下，在开处方时快速估计风险。在预测风险较高的患者中，临床医生可以考虑靶向HLA-B*5801检测、较低的起始别嘌醇剂量、替代降尿酸疗法或更密切的早期监测。
局限性和注意事项
几个重要限制影响了解释和通用性：
- 低绝对事件率和宽置信区间：尽管队列规模较大，但SCAR的罕见性导致某些预测因素的效果估计不精确（尤其是后期CKD阶段和非白人亚组），并且在校准的极端风险端存在不确定性。
- 结局确定和误分类：SCAR事件通过住院和死亡记录中的诊断编码识别。一些事件可能被遗漏（由初级保健管理的较轻反应）或误分类。后果难以预测，但如果误分类因预测因素而不同，则可能会偏倚估计。
- 未测量的混杂因素——特别是HLA-B*5801状态：该模型未包含遗传标记。HLA-B*5801是一个强风险因素；缺乏基因型数据时，族裔作为部分代理但不完美，存在生态推断的风险。
- 超出英国的外部有效性：开发和验证队列均为英国基于且主要为白人；在不同种族混合、医疗系统或处方模式的人群中的表现尚待确定。
- 时间范围短：该模型仅预测100天风险。某些/别嘌醇反应可能发生在较晚时间；该模型不适合长期风险预测。
临床意义和推荐用途
该预后模型提供了一种实用工具，用于在启动别嘌醇时量化近期内（100天）SCAR风险。潜在的临床应用包括：
- 共享决策：在讨论开始使用别嘌醇及其替代方案时，向患者呈现个体化的绝对风险估计。
- 靶向干预：在预测风险较高的患者中，考虑较低的起始剂量、早期安全性监测（教育有关前驱症状、早期复查）、靶向HLA-B*5801检测（如适用），或选择替代降尿酸药物。
- 电子健康记录整合：将模型嵌入初级保健处方系统的决策支持警报中，可以标记高风险患者并提示风险缓解措施。
重要的是，由于大多数患者的绝对风险较低，多数患者仍然可以安全地开始使用别嘌醇并采取常规预防措施（低剂量开始、逐步增加、患者教育）。该模型最好被视为临床判断的辅助工具，而不是二元规则。
研究和实施重点
将这项工作转化为实践的下一步包括：
- 前瞻性影响研究：将模型嵌入临床工作流程中，评估使用该模型是否降低SCAR的发生率、影响处方行为，并被临床医生和患者接受。
- 成本效益分析：比较策略——模型指导的选择性HLA-B*5801检测、普遍检测或不检测。
- 在非英国设置和种族多样化的队列中进行验证，并探索在可用情况下添加HLA基因型以提高区分度和临床效用。
- 澄清不同背景下（初级保健与专科护理）的最佳决策阈值，参考患者偏好和风险容忍度。
结论
Cipolletta等人使用大型链接的英国数据集，开发并外部验证了一个别嘌醇诱发SCAR的100天风险预后模型。预测性能良好（Harrell’s C ≈0.8），模型突出了临床上合理且可操作的预测因素——尤其是CKD分期、较高的起始剂量和亚洲族裔。鉴于绝对事件率较低，该工具最适合用于识别少数近期内风险显著较高的患者，临床医生可以考虑替代管理或靶向基因检测。在常规部署之前，需要进行前瞻性实施工作、在多样化人群中的进一步验证，并与共享决策工具集成。
资金来源
该研究由诺丁汉大学资助。
参考文献
Cipolletta E, Nakafero G, Rozza D, Mahil SK, Smith CH, Riley RD, Abhishek A. Development and validation of a prognostic model for predicting the risk of allopurinol-induced severe cutaneous adverse reactions: a retrospective new-user cohort study using linked primary care, hospitalisation, and mortality data. Lancet Rheumatol. 2025 Dec;7(12):e840-e850. doi: 10.1016/S2665-9913(25)00165-1 IF: 16.4 Q1 . Epub 2025 Sep 4. PMID: 40915297 IF: 16.4 Q1 .
作者注
具有痛风或别嘌醇使用经验的患者未参与研究设计，但将在结果传播中参与，根据原报告。
