研究亮点
这项首次人体Ⅰ期临床试验评估了 AHB-137——一种新型、未偶联的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO），其靶向乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）mRNA 3′ 端附近的保守区域——在健康受试者和慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者中的表现。研究显示，AHB-137 耐受性良好，不良事件多为轻度，药代动力学特征可预测，包括快速吸收和较长半衰期，并可快速且持续地降低乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）水平，而 HBsAg 是反映病毒活性的重要标志物。
研究背景
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是全球公共卫生挑战，全球超过 2.5 亿人患有慢性感染，并面临肝硬化和肝细胞癌等严重肝病风险。现有核苷（酸）类似物治疗可有效抑制病毒复制，但由于乙型肝炎表面抗原（HBsAg）持续存在，极少能够实现功能性治愈。临床上亟需能够直接降低病毒抗原、并可能恢复宿主免疫控制的新型治疗策略。反义寡核苷酸（ASO）是一类有前景的治疗制剂，可选择性降解病毒 RNA，从而减少病毒蛋白表达。AHB-137 是首代未偶联 ASO，靶向保守的 HBV mRNA 区域，旨在降低所有 HBV mRNA 转录本并减少病毒抗原产生。
研究设计
这项首次人体Ⅰ期研究分为两部分：（1）在健康志愿者中进行安慰剂对照、单次递增剂量（single ascending dose，SAD）和多次给药（multiple-dose，MD）评估；（2）在病毒已受抑制、HBeAg 阴性的 CHB 患者中开展安慰剂对照和开放标签研究，患者在稳定的核苷（酸）类似物治疗基础上接受试验药物。
SAD 部分共纳入 40 名健康受试者，按 6:2 比例随机分配至 4 个剂量组（100 mg 至 450 mg），每组均为 AHB-137 与安慰剂的分配比例。另设一个健康志愿者 MD 队列，接受每周 300 mg，连续 4 周，并在第 4 天加用负荷剂量（共 5 次给药）。
在 CHB 队列中，共纳入 24 名患者：其中 4 名接受开放标签 300 mg MD 给药（5 次），另 20 名患者被随机分配至 2 个 300 mg MD 队列（AHB-137 与安慰剂比例为 4:1），并按基线 HBsAg 水平进行分层。患者在第 11 天另接受一次负荷剂量（共 6 次给药）。
主要终点包括安全性和耐受性（通过不良事件〔adverse events，AEs〕评估）、药代动力学（pharmacokinetics，PK）特征，以及以 HBsAg 定量下降幅度衡量的抗病毒疗效。
主要结果
安全性与耐受性
在健康受试者中，73% 报告了与治疗相关的不良事件，主要为轻度或中度注射部位反应和头痛。CHB 患者中，71% 报告了与治疗相关的不良事件，安全性特征相似。未发生与药物相关的严重不良事件（serious adverse events，SAEs）、研究中止或死亡，提示两类人群中的安全性与耐受性均可接受。
药代动力学
AHB-137 表现出快速吸收，给药后约 3 至 5.5 小时达到峰浓度（Tmax）。其暴露量随剂量增加而成比例上升，重复给药未见明显药物蓄积。该药终末半衰期较长，约为 150 至 220 小时，有利于维持持续作用。肾脏排泄较少，提示其清除机制主要并非依赖肾脏。
抗病毒疗效
在已接受核苷（酸）类似物治疗且病毒复制受抑制的 CHB 患者中，AHB-137 可使 HBsAg 水平快速下降，平均降幅为 0.7 至 1.0 log10 IU/mL。值得注意的是，3 名患者在一个或多个时间点出现一过性 HBsAg 消失（<0.05 IU/mL）：其中 2 名基线 HBsAg <1 IU/mL，另 1 名基线 HBsAg <1.5 IU/mL。这些结果提示，AHB-137 有望在标准治疗基础上进一步促进抗原清除。
专家点评
这项开创性研究的结果提供了有力的早期证据，表明采用 ASO 技术靶向 HBV mRNA 可在 CHB 患者中安全且有效地降低病毒抗原负荷。鉴于 HBsAg 在维持免疫耐受和病毒持续感染中的关键作用，循环 HBsAg 的降低可能有助于免疫恢复及功能性治愈策略的实现。该研究同时纳入健康受试者和病情稳定的 CHB 患者，有助于更稳健地评估安全性并为后续研究选择剂量。
本研究的局限性包括样本量相对较小和研究持续时间较短，因此无法就长期疗效或对临床结局的影响得出明确结论。未来仍需通过优化给药方案、延长治疗时间，并与其他抗病毒或免疫调节药物联合应用，进一步阐明其完整的临床获益。纳入已接受核苷（酸）类似物抑制治疗的患者具有明确的临床相关性，但也提示 AHB-137 在病毒血症患者或治疗初治人群中的疗效仍有待进一步探索。
结论
AHB-137 在健康受试者和 CHB 患者中均显示出良好的安全性和药代动力学特征，并可快速且持续地降低 HBsAg 水平。这些令人鼓舞的早期结果支持 AHB-137 进一步开展临床开发，未来有望作为联合治疗方案的一部分，推动慢性乙型肝炎管理向功能性治愈迈进。
资助与注册
该试验以 Gane EJ 等作者名义发表于 2026 年 8 月 12 日的 Hepatology (Baltimore, Md.)（PMID: 42594347）。原始发表中未说明资助信息和临床试验注册信息。
参考文献
1. Gane EJ, Hsu YC, Chen CY, et al. A First-in-Human Study of AHB-137, an Unconjugated Antisense Oligonucleotide, in Healthy Subjects and Patients with Chronic Hepatitis B. Hepatology. 2026 Aug 12. doi:10.1002/hep.32595. PMID: 42594347.
2. Yuen MF, Seto W-K, Chow DHK, et al. Antisense Therapeutics for Chronic Hepatitis B: Targeting Viral Replication and Immune Modulation. J Hepatol. 2024;80(2):345-358.
3. Revill PA, Chisari FV, Block JM, et al. A global scientific strategy to cure hepatitis B. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Mar;4(7):545-558.