要点
- Aficamten可有效降低非梗阻性肥厚型心肌病（nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy，nHCM）的高收缩性，从而改善症状负担和心功能。
- Ⅲ期ACACIA-HCM研究在36周时证实，aficamten在多个具有临床意义的终点上优于安慰剂。
- 补充性的Ⅱ期（REDWOOD-HCM）及正在进行的Ⅲ期（FOREST-HCM）研究支持其良好的安全性和持续的疗效特征。
- 整合性应答者分析显示，aficamten可带来多维度改善，包括运动耐量、左心房重构、舒张功能改善以及利钠肽水平下降。
背景
非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）以心肌肥厚为特征，但不存在左心室流出道梗阻；同时常伴有显著的病理生理异常，包括高收缩性、舒张松弛受损和舒张功能障碍。尽管该病致残负担较重，治疗选择仍然有限，症状管理仍是主要治疗策略。Aficamten是一种选择性心肌肌球蛋白抑制剂，针对其潜在的高收缩机制，旨在改善舒张功能及下游心脏重构。ACACIA-HCM之前，尚无获批的疾病修饰治疗用于nHCM，提示存在明确的临床未满足需求。
主要内容
Aficamten在nHCM中的证据演进
Ⅱ期REDWOOD-HCM试验第4队列首次提供了概念验证和剂量探索数据，共纳入41例有症状的nHCM患者。患者在10周内接受aficamten治疗，剂量由5-15 mg每日滴定。研究显示症状较早改善，55%的患者至少改善1个NYHA分级，29%的患者转为无症状。这些功能改善与NT-proBNP下降56%以及高敏肌钙蛋白I下降22%相关，提示心脏应激和损伤生物标志物有所减轻。值得注意的是，左心室射血分数（LVEF）出现轻度下降（平均约5.4%），少数患者发生短暂、无症状的LVEF降低（<50%），在停药洗脱后恢复。总体安全信号可接受，但报道了1例高风险患者死亡性心律失常事件（PMID: 38493832）。
在此基础上，FOREST-HCM试验进一步提供了34例nHCM患者36周的aficamten安全性和有效性数据。在剂量调整方案（5-20 mg）下，大多数患者（82.3%）达到了更高的目标剂量，并持续获得有利疗效。79.4%的患者NYHA分级改善≥1级，堪萨斯城心肌病问卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）临床总体评分显著提高。NT-proBNP中位数下降约665.5 pg/mL（p < 0.0001）。观察到轻度LVEF下降（约4.3%），但肌钙蛋白未见显著变化。重要的是，未发生因不良事件导致的治疗中止，提示其耐受性良好（PMID: 39023326）。
ACACIA-HCM试验：Ⅲ期里程碑研究
随机、安慰剂对照的ACACIA-HCM（NCT06081894）试验纳入517例有症状的nHCM患者，随机接受每日aficamten或安慰剂治疗。36周后，aficamten组在多个关键领域达到改善的患者比例显著更高：
- 症状负担：71% vs. 53%（NYHA分级或患者总体印象）
- 运动能力：45% vs. 37%（峰值摄氧量［peak VO2］≥0.5 mL/kg/min，p=0.1）
- 左心房容积指数：31% vs. 23%（下降>10%）
- 室间隔舒张早期二尖瓣环速度（e’）：51% vs. 26%（改善>10%）
- NT-proBNP下降≥50%：63% vs. 5%（p<0.05）
整合性应答者分析显示，aficamten组53%的患者达到部分或完全临床应答（≥3项有利结局），而安慰剂组仅为14%（p<0.001）。治疗所需人数（number needed to treat，NNT）从NT-proBNP下降的1.7到peak VO2改善的14不等，强调了其尤其强劲的生物标志物应答（PMID: 42663111）。
作用机制与转化意义
Aficamten可与心肌肌球蛋白头部结合，减少肌球蛋白-肌动蛋白横桥形成数量，从而降低高收缩性力的产生。该机制直接针对nHCM中肌节过度活化这一核心驱动因素，后者会损害舒张充盈并升高左心房压力，进而导致运动耐量下降和症状负担增加。室间隔组织舒张速度（e’）和左心房容积指数的改善证实了舒张功能和心脏重构的增强。生物标志物（NT-proBNP）下降反映心肌壁应力减轻，进一步支持临床改善。
安全性与耐受性
在各项研究中，aficamten总体耐受性良好。LVEF轻至中度下降较常见，但经剂量调整或停药后往往可逆。严重不良事件发生率较低；不过，鉴于nHCM患者本身存在心律失常风险，仍需密切监测心律失常。来自ACACIA-HCM及早期研究的安全性数据支持其不良事件谱可管理。
专家点评
以ACACIA-HCM试验为代表的证据基础，使aficamten有望成为有症状nHCM的首个同类靶向治疗药物。多维度应答者分析提供了超越单一终点的全面临床图景，涵盖症状、运动能力、结构重构、舒张功能及心脏应激标志物。与以往主要侧重症状缓解的治疗相比，这种整体性改善更具临床意义。
既往指南长期缺乏nHCM的疾病修饰治疗，这凸显了aficamten出现的重要性。治疗机制与病理生理高度一致，体现了心肌病精准医学的方向。尽管如此，关于心律失常负担、心力衰竭住院率和生存率等硬终点的长期数据仍有待明确。此外，适用于常规临床实践的患者选择标准和给药方案仍需进一步优化。
与其他新兴心肌肌球蛋白抑制剂（如mavacamten，主要用于梗阻性HCM）相比，aficamten的比较疗效也是一个仍在发展的领域，值得开展头对头研究或真实世界比较有效性研究。
结论
ACACIA-HCM试验证实，aficamten可有效且总体安全地改善非梗阻性肥厚型心肌病患者的症状负担、运动能力、心功能、重构及生物标志物。补充性的Ⅱ期研究和正在进行的Ⅲ期研究在不同时间跨度和不同人群中印证了这些结果。这标志着nHCM管理取得重要进展，可能推动治疗范式从单纯对症治疗转向针对疾病机制的靶向修饰。未来方向包括更长期结局研究、纳入临床指南，以及上市后真实世界有效性和安全性评估。
参考文献
- Maron MS, Masri A, Bhatia A, et al. Global Efficacy of Aficamten in Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Results From ACACIA-HCM. Circulation. 2026 Aug 28; PMID: 42663111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42663111/
- Heitner SB, Sherrid MV, Masri A, et al. Efficacy and Safety of Aficamten in Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Results From the REDWOOD-HCM Trial, Cohort 4. J Card Fail. 2024 Nov;30(11):1439-1448. doi:10.1016/j.cardfail.2024.02.020. PMID: 38493832. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38493832/
- Heitner SB, Sherrid MV, Masri A, et al. Safety and efficacy of aficamten in patients with non-obstructive hypertrophic cardiomyopathy: A 36-week analysis from FOREST-HCM. Eur J Heart Fail. 2024 Sep;26(9):1993-1998. doi:10.1002/ejhf.3372. PMID: 39023326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39023326/
