要点
- 贲门失弛缓症与食管鳞状细胞癌的风险显著升高相关，其比值比超过 9，且这种关联独立于吸烟和饮酒。
- 贲门失弛缓症与食管腺癌之间存在中等程度关联，但在调整胃食管反流病后，这种关联明显减弱。
- 贲门失弛缓症的治疗，如肌切开术或扩张术，与食管鳞状细胞癌风险进一步升高相关；但在对胃食管反流病进行调整后，未见其与食管腺癌风险显著增加相关。
- 这项基于人群的大型研究利用了横跨 5 个北欧国家、覆盖数十年的国家级登记资料，提供了稳健的流行病学证据。
研究背景
贲门失弛缓症是一种罕见的食管动力障碍，其特征为下食管括约肌松弛受损以及蠕动消失，可导致功能性梗阻。临床上，患者常表现为进行性吞咽困难、反流，有时伴胸痛。除症状负担外，长期以来人们一直怀疑贲门失弛缓症患者的食管癌风险升高，尤其是食管鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC），其原因可能与长期食物潴留和炎症有关。然而，既往研究样本量较小，且未能针对烟草和酒精等主要致癌混杂因素进行充分校正，因此证据有限。
食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）的流行病学主要与胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）和 Barrett 食管相关。鉴于贲门失弛缓症所致动力减弱与反流驱动的致癌途径之间存在相互作用，其对 EAC 风险的潜在影响仍不明确。本项大规模多国研究旨在阐明贲门失弛缓症与两种主要食管癌组织学类型之间的关系，并对吸烟、饮酒和 GERD 等关键混杂因素进行校正。
研究设计
这是一项大型、基于人群的病例对照研究，利用 1987 年至 2023 年间丹麦、芬兰、冰岛、挪威和瑞典 5 个北欧国家的国家健康登记系统开展。共识别出 35,604 例食管癌病例，并按年龄、性别、日历年份和国家以 1:10 的比例匹配 355,869 名对照。有关贲门失弛缓症病史、吸烟、过量饮酒和 GERD 的资料均来自国家健康登记系统，确保了较为可靠的临床信息捕获。
研究采用条件Logistic回归模型，估计既往贲门失弛缓症诊断与食管癌各亚型之间的比值比（odds ratio，OR）。分析首先对吸烟和饮酒进行逐步调整，以控制已知的 SCC 危险因素；随后进一步纳入 GERD，以阐明 EAC 的潜在机制路径。
主要结果
研究人群中，病例组共有 137 例贲门失弛缓症患者（SCC 96 例，EAC 41 例），对照组共有 230 例（SCC 99 例，EAC 131 例）。最主要的发现是贲门失弛缓症与食管 SCC 之间存在非常强的关联：校正后 OR 为 9.46（95% CI：7.07–12.65）。这表明，在排除吸烟和饮酒影响后，其风险仍接近增加 10 倍。
对于食管腺癌，在纳入 GERD 校正之前，贲门失弛缓症带来的风险升高为中等程度，校正后 OR 为 3.05（95% CI：2.14–4.35）。然而，当将 GERD 纳入模型后——这一已知的 EAC 重要危险因素——该关联明显减弱至 OR 1.44（95% CI：0.99–2.09），且不再具有统计学意义。这提示，贲门失弛缓症患者中观察到的腺癌风险增加，大多可能由合并 GERD 所介导。
进一步按贲门失弛缓症治疗方式分层后发现，接受肌切开术或气囊扩张的患者与食管 SCC 的关联更强（OR 16.33；95% CI：11.26–23.67），提示疾病严重程度或治疗相关因素可能影响癌症风险。在对 GERD 进行调整后，该治疗组的食管腺癌风险未见显著升高（OR 1.32；95% CI：0.76–2.30）。
专家点评
本研究是迄今关于贲门失弛缓症相关癌症风险最为全面的流行病学研究之一，依托大规模纵向数据并对混杂因素进行了较为充分的控制。研究结果证实，食管 SCC 的风险显著升高，且即使考虑吸烟和饮酒等经典危险因素后仍然存在，提示贲门失弛缓症本身可能具有内在致癌潜能——或与长期食物潴留、食管炎症及黏膜损伤有关。
贲门失弛缓症与腺癌风险之间的温和关联，似乎主要由重叠存在的 GERD 驱动，而 GERD 可与贲门失弛缓症共存，或在治疗后出现。这一区分在临床上十分重要，因为随访监测和管理策略应据此进行个体化调整，尤其应加强对贲门失弛缓症患者的 SCC 筛查。
本研究的局限性包括：未测量的生活方式因素或疾病严重程度指标可能仍造成残余混杂；此外，基于登记系统的诊断在不同国家之间的敏感度和特异度可能存在差异。尽管如此，多国设计提高了研究结果对不同人群的外推性。
从机制上看，慢性潴留所致的刺激性损伤更有利于鳞状上皮转化，而由反流驱动的 Barrett 食管则是腺癌发生的基础。贲门失弛缓症在治疗后可能间接增加反流，这也解释了在校正 GERD 后腺癌风险减弱的现象。
结论
贲门失弛缓症会使食管鳞状细胞癌风险显著且独立地升高，因此有必要对这类患者进行严密的癌症监测。尽管贲门失弛缓症也与食管腺癌相关，但这种关系主要似乎由合并的胃食管反流病所介导。这些差异有助于风险分层和随访监测策略的制定，提示应根据不同组织学类型的癌症风险特征采取个体化方案。未来研究应进一步探索最佳筛查方式，以及贲门失弛缓症治疗对癌症风险修饰作用的影响。
资金来源与 ClinicalTrials.gov
原始发表未报告具体资金来源或临床试验注册信息。该多国登记研究在参与的北欧卫生主管部门和学术机构的支持下完成。
参考文献
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