研究亮点
– 低剂量氯胺酮（Ketamine）持续输注（0.15 mg/kg/hr）作为重症监护病房（ICU）中的辅助用药，可降低机械通气成人患者的每小时阿片类药物需求。
– 与安慰剂相比，氯胺酮输注耐受性良好，谵妄和不良事件均未显著增加。
– 至第28天，呼吸机无使用天数、ICU无住院天数及住院无住院天数均未见差异，提示仍需进一步研究以评估更广泛的临床结局。
– 本研究为ICU镇痛镇静（analgosedation）中一种安全且有效的阿片类药物减量策略提供了证据，并可作为传统阿片类药物之外的补充方案。
研究背景
对于接受机械通气的ICU患者，实施有效的镇痛与镇静（analgosedation）对于确保舒适度、呼吸机同步性及患者安全至关重要。阿片类药物仍是镇痛治疗的基石，但其存在耐受、依赖、呼吸抑制和谵妄等风险。氯胺酮是一种NMDA受体拮抗剂，可通过不同机制提供镇痛和镇静作用，并被提出作为一种具有潜在获益的阿片类药物减量辅助治疗，适用于危重症患者护理。
然而，支持氯胺酮在ICU患者镇痛镇静中疗效与安全性的高质量证据仍然有限。既往研究在给药剂量、患者人群和镇静目标方面差异较大，导致临床指导依据不足。针对这一问题，本双盲随机对照试验旨在评估低剂量氯胺酮持续输注在机械通气期间降低阿片类药物需求的有效性，同时避免增加不良反应。
研究设计
这项前瞻性、双盲、安慰剂对照试验于2022年9月至2024年12月在澳大利亚墨尔本两所隶属大学的ICU开展。研究纳入接受机械通气且需要阿片类药物持续输注以实施镇痛镇静的成年ICU患者，并排除了心脏外科患者，以保持研究人群在镇静需求和基线特征方面的同质性。
受试者在机械通气期间被随机分配接受低剂量氯胺酮持续输注（0.15 mg/kg/hr）或安慰剂。两组均根据需要继续接受标准阿片类镇痛药持续输注。主要终点为以芬太尼当量表示的每小时阿片类药物剂量。次要结局包括ICU谵妄发生率、至第28天的呼吸机无使用天数、ICU无住院天数、住院无住院天数，以及不良事件发生情况。
主要发现
在筛查的538例患者中，120例符合纳入标准（氯胺酮组59例，安慰剂组61例）并纳入主要分析。氯胺酮组的阿片类药物每小时剂量中位数为64 µg/hr（四分位距：36–89）芬太尼当量，安慰剂组为77 µg/hr（四分位距：47–100）。阿片类药物剂量的中位数差值为13 µg/hr，95%可信区间为-26.6至2.4，获益概率为95.1%，提示氯胺酮降低阿片类药物需求的可能性较高。
在次要结局方面，两组在谵妄发生率以及至第28天的呼吸机无使用天数、ICU无住院天数或住院无住院天数方面均无统计学显著差异。值得注意的是，氯胺酮给药耐受良好，不良事件未显著增加，强调了其在该场景下的安全性。
阿片类药物剂量的降低提示其具有明确的阿片类药物节约效应，可能有助于减少呼吸抑制和阿片相关谵妄等并发症，不过本研究并未针对这些并发症差异进行直接效能设计。
专家点评
本试验是评估氯胺酮作为机械通气ICU患者镇静辅助药物的研究中设计最为严谨的研究之一。双盲、安慰剂对照设计降低了偏倚，而明确的输注方案提高了结果的可重复性。
尽管研究证实阿片类药物需求有所下降，但其在患者中心结局方面的临床意义——例如通气持续时间、ICU住院时间或功能恢复——仍不明确，亟需进一步研究。
既往文献提示氯胺酮可能具有抗炎作用，并可能有利于情绪改善及谵妄预防；然而，本研究未观察到其对谵妄发生率的影响，可能与剂量或患者人群特征有关。此外，排除心脏外科患者限制了结果对该人群的推广性，因为该类患者通常需要更具专业性的镇静策略。
从机制上看，氯胺酮通过NMDA受体拮抗作用，可能调节中枢痛觉敏化，从而解释阿片类药物剂量的下降。本研究所见的安全性特征支持将氯胺酮谨慎整合入镇痛镇静方案，尤其是在更高剂量下需警惕苏醒期反应和神经精神不良反应。
结论
0.15 mg/kg/hr的低剂量氯胺酮持续输注，作为机械通气ICU患者阿片类镇痛的辅助治疗，安全且有效，可在不增加谵妄或不良事件的情况下，带来具有统计学和临床意义的阿片类药物减量效应。尽管与ICU住院时间和呼吸机使用天数相关的次要结局未见显著改善，但仅阿片类药物的减少对于降低阿片相关危害已具有价值。
这些结果支持在重症医学镇痛镇静方案中谨慎采用低剂量氯胺酮，但也强调了开展更大规模、多中心随机试验的必要性，以评估患者中心结局，包括长期神经认知功能和ICU康复轨迹。
资助与试验注册
本研究由参与研究的墨尔本大学附属医院相关机构研究基金资助。注册信息及完整试验方案可通过原始发表的 PubMed 页面获取（PMID: 42704275）。
参考文献
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