重点提示
- Afirma Xpression Atlas（XA）可检测分子学可疑的未定性甲状腺结节中的已表达基因组改变，在仅依赖 Afirma Genomic Sequencing Classifier（GSC）结果的基础上进一步细化恶性风险分层。
- 不同特定改变状态对应的恶性率差异明显：BRAF 改变结节最高（100%），其后依次为其他改变（67.7%）、RAS 突变（55.8%）和未检出改变的结节（46.2%）。
- 尽管恶性率更高，改变阳性结节与改变阴性结节相比并未表现出更具侵袭性的病理学特征，提示其临床行为相近。
- 鉴于 GSC 可疑但 XA 未检出改变的结节仍存在较高恶性风险，研究结果支持对此类结节考虑手术。
研究背景
甲状腺结节是常见的临床发现，其中一部分在细针穿刺（fine needle aspiration, FNA）细胞学中被归为未定性，尤其是 Bethesda III 类（意义不明的非典型病变〔Atypia of Unknown Significance/Follicular Lesion of Undetermined Significance, AUS/FLUS〕）和 IV 类（滤泡性肿瘤/疑似滤泡性肿瘤〔Follicular Neoplasm/Suspicious for Follicular Neoplasm〕）。未定性细胞学结果带来诊断不确定性，使手术与随访观察之间的管理决策更为复杂。
分子检测已通过提高诊断精确度，改变了未定性甲状腺结节的评估方式。Afirma Genomic Sequencing Classifier（GSC）被广泛用于癌症风险分层，可基于 RNA 测序将结节分为良性或可疑。然而，GSC 可疑这一类别涵盖多种分子谱型，其恶性风险并不一致。Afirma Xpression Atlas（XA）作为一项综合转录组学工具，可在 GSC 可疑结节中进一步检测特定的已表达基因改变，从而有望细化风险分层并辅助临床决策。
尽管 XA 的临床应用不断增加，其所检出改变的预后意义及组织病理学影响仍未完全阐明，因此亟需明确 XA 在恶性风险预测及风险适配管理中的作用。
研究设计
本回顾性队列研究分析了 2020 年 3 月至 2025 年 9 月期间在单一三级医疗机构接受甲状腺 FNA 的连续成年患者。纳入标准为：细胞学结果为未定性（Bethesda III 或 IV），经 Afirma GSC 判定为可疑，随后完成 Afirma XA 检测，并且切除后可获得手术病理结果。
主要目的为评估 XA 改变状态（阳性 vs. 阴性）与组织病理学结局之间的关联。进一步的亚组分析将改变阳性结节按特定致癌性改变分组：BRAF 突变、RAS 突变及其他改变（后者为探索性分析）。
比较内容包括临床变量、结节大小以及病理学特征（包括恶性、甲状腺外侵犯、淋巴管侵犯和血管侵犯）。恶性根据手术病理定义为甲状腺癌或非侵袭性滤泡型甲状腺肿瘤伴乳头状样核特征（noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, NIFTP）。采用多变量线性回归分析基于 2025 年 American Thyroid Association（ATA）复发风险分层的预测因素。
主要发现
该队列共纳入 192 例患者（女性占 77.6%，中位年龄 51 岁），合计 200 个符合纳入标准的未定性甲状腺结节。XA 在 94 个结节（47%）中检出改变。改变阳性组与改变阴性组的结节大小相当。
不同改变状态的恶性率差异显著：
- BRAF 改变亚组：恶性率 100%（95% CI：71.5%–100%）
- 其他改变：恶性率 67.7%（95% CI：48.6%–83.3%）
- RAS 改变：恶性率 55.8%（95% CI：41.3%–69.5%）
- 改变阴性结节：恶性率 46.2%（95% CI：36.5%–56.2%）
组间差异具有统计学意义（p < 0.001），证实 XA 检测可在 GSC 可疑分类的基础上进一步递进式细化恶性风险分层。
值得注意的是，尽管恶性率更高，改变阳性结节并未较改变阴性结节表现出更具侵袭性的病理学特征。甲状腺外侵犯、淋巴管侵犯和血管侵犯的发生率相近，提示 XA 改变状态反映的是是否存在恶性，而不一定反映肿瘤侵袭性更强。
多变量分析未发现任何改变亚组或临床协变量可独立预测 2025 ATA 复发风险类别，表明 XA 改变对于初始癌症诊断之外的复发风险预测价值有限。
在 XA 未检出改变但被 GSC 判定为可疑的结节中，近半数仍为恶性，且其病理特征与改变阳性结节相近，这进一步强调即使未检测到 XA 改变，也应谨慎管理此类病例的临床重要性。
专家点评
本研究为 Afirma XA 平台在未定性甲状腺结节管理这一复杂场景中的实用价值提供了重要证据。BRAF 突变结节中观察到的高恶性率与 BRAF V600E 突变在驱动乳头状甲状腺癌中的既有致癌作用一致，支持 XA 所检出的 BRAF 改变具有很强的预测价值。
RAS 突变常与滤泡型肿瘤相关，其恶性率居中，符合其已知的临床行为多变性。
“其他改变”组虽属探索性分析，但显示出较高的恶性发生率，提示有必要进一步研究 XA 所识别的较少见分子异常的预后意义。
尤为重要的是，本研究强调：即便 XA 未检出改变，只要 GSC 判定为可疑，这些结节仍具有显著癌症风险，且组织学特征与改变阳性结节相似。这对“仅凭 XA 阴性即可排除恶性”的观点提出了挑战，并强调临床判断与多学科决策仍然不可或缺。
研究局限性包括回顾性设计、单中心背景，以及纳入范围仅限于接受手术切除的结节，可能存在选择偏倚。未来若能在不同人群中进行外部验证，并开展将 XA 结果纳入临床算法的前瞻性研究，将有助于增强其适用性。
结论
Afirma Xpression Atlas 的改变检出可在 Afirma GSC 可疑结果之外，进一步细化未定性甲状腺结节的恶性风险分层，并识别出具有不同恶性概率的亚群。其中，BRAF 改变结节风险最高，支持制定个体化手术咨询策略。
然而，XA 未检出改变但 GSC 可疑的结节仍具有较高恶性发生率，且病理侵袭性与改变阳性结节相当，因此不应因 XA 阴性而轻易放弃手术评估。故 XA 结果应纳入整体临床评估，而不宜单独使用。
未来研究应进一步考察 XA 指导管理对患者结局、成本效益的影响，并整合新兴分子标志物，以优化甲状腺结节评估中的精准医学策略。
基金资助与 Clinicaltrials.gov
原始发表中未报告基金资助信息或临床试验注册信息。
参考文献
- Peng TD, Hughes EG, Kim J, et al. Afirma Xpression Atlas Alteration Status Is Associated with Malignancy Risk in Indeterminate Thyroid Nodules. Thyroid. 2026 Aug 28; PMID: 42663592.
- American Thyroid Association Guidelines for Management of Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer, 2025 update.
- Alexander EK, Kennedy GC, Baloch ZW, et al. Preoperative Diagnosis of Benign Thyroid Nodules by Combined Molecular Testing. N Engl J Med. 2012.
