要点

• 对美国多元化队列中眼部疱疹感染后恶性肿瘤风险的综合评估显示，总体癌症发病率并未升高。
• 在既往存在免疫失调（包括自身免疫性疾病和免疫缺陷状态）的人群中，眼部带状疱疹（Herpes Zoster Ophthalmicus, HZO）可显著增加恶性肿瘤风险。
• 无论免疫状态如何，眼部单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus, HSV）感染后均未观察到恶性肿瘤风险增加。
• 研究结果强调：对于伴有免疫受损的 HZO 患者，应加强肿瘤学警惕性，这将有助于制定临床筛查与随访策略。

背景

眼部疱疹感染主要包括眼部带状疱疹（Herpes Zoster Ophthalmicus, HZO）和单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus, HSV）眼部受累，是全球范围内导致重要眼部发病的重要原因。疱疹病毒科（Herpesviridae）病毒可建立潜伏感染，并在特定条件下重新激活，尤其常见于免疫功能低下宿主。与此同时，从生物学机制上看，某些疱疹病毒可通过慢性炎症、免疫逃逸及病毒致癌蛋白表达参与肿瘤发生。尽管其他疱疹病毒（如 Epstein-Barr virus）与恶性肿瘤之间的关联已明确，但眼部疱疹感染的致癌潜能仍不清楚。随着水痘疫苗接种时代人群结构变化及老龄化加剧，带状疱疹负担持续上升，因而明确其后续恶性肿瘤风险具有重要临床意义。免疫失调——无论源于自身免疫性疾病还是免疫缺陷状态——都可能调节感染相关癌症易感性。本综述整合了美国眼部疱疹病毒感染后恶性肿瘤风险的最新证据，并重点关注全国代表性队列中不同免疫背景的影响。

主要内容

研究概况：NIH All of Us Research Program 数据分析

Mihalache 等基于 NIH All of Us Research Program 数据库开展了一项匹配的回顾性队列研究。该数据库覆盖美国范围内在社会人口学特征上具有高度多样性的成年群体。新发 HZO 病例（n=327）和眼部 HSV 病例（n=292）分别按 1:3 的比例，依据人口学特征及免疫失调状态与对照组进行倾向评分匹配。免疫失调的定义较为严格，限定为存在自身免疫性疾病或免疫缺陷。HZO 队列的平均随访时间为 7.5 年，HSV 队列为 8.7 年。研究采用分层 Cox 比例风险模型，评估感染后 1 年、2 年和 3 年以及整个随访期间新发恶性肿瘤的相对风险。

恶性肿瘤风险的主要发现

无论在感染后 1—3 年还是在完整随访期间，眼部 HZO 或 HSV 感染后均未观察到总体恶性肿瘤风险增加。具体而言，HZO 后恶性肿瘤的风险比（hazard ratio, HR）为 1.01（95% CI 0.76–1.36；P=0.93），HSV 后为 0.97（95% CI 0.72–1.32；P=0.87），提示与匹配对照相比差异无统计学意义。

然而，研究观察到免疫失调对这一关联存在显著效应修饰。在自身免疫性疾病患者中，HZO 与近 3 倍的恶性肿瘤风险增加相关（HR 2.91；95% CI 1.48–5.74；P<0.01）。在免疫缺陷个体中，这一风险更为显著（HR 5.75；95% CI 2.16–15.35；P<0.01）。这些结果提示，免疫微环境异常可能促进 HZO 再激活后的致癌后果。相反，眼部 HSV 感染即使在免疫失调亚组中，也未显示类似风险升高。

机制与转化医学思考

HZO 在免疫受损患者中观察到的恶性肿瘤风险，可能与水痘-带状疱疹病毒（varicella zoster virus）诱导的慢性炎症、细胞损伤以及免疫监视受损有关，从而促进肿瘤性转化。值得注意的是，带状疱疹再激活往往提示细胞免疫功能下降，而这种下降本身就会增加癌症发生风险。单纯疱疹病毒主要影响上皮细胞和神经细胞，可能对全身免疫稳态扰动较小，这或可解释其与恶性肿瘤无显著关联。

补充证据及相关病毒学关联

近期的大规模研究，例如探讨 human papillomavirus（HPV）感染及其与葡萄膜炎等眼部炎症性疾病关联的研究，提示病毒感染在调节眼部免疫及其后续发病风险方面具有重要作用（PMID: 42236807）。这些研究凸显了慢性病毒感染的免疫调节效应，也为疱疹病毒再激活与易感人群中免疫介导性癌症风险之间的相互作用提供了生物学合理性。

此外，关于调节免疫通路治疗药物的真实世界队列研究，例如针对皮肤科患者的 Janus kinase inhibitors 研究，也从恶性肿瘤与感染风险角度描述了其安全性特征（PMID: 39097196）。这些数据进一步强调了维持免疫功能完整性对于控制病毒再激活及恶性转化的重要性。

专家评论

这项大规模、具有代表性的研究，在更为细致的免疫学框架下推进了对眼部疱疹感染远期全身结局的认识。研究结果消除了关于 HZO 或 HSV 感染后总体癌症风险升高的担忧，也为多数患者提供了临床上的 reassurance。

然而，在存在基础免疫失调的人群中观察到的显著肿瘤学风险，使临床关注重点重新回到高危亚组。自身免疫性疾病和免疫缺陷状态在生物学上均可作为效应修饰因素，因为免疫监视受损已被公认为癌症风险因素之一。对于这类患者，眼部带状疱疹可能是一个临床警示信号，提示需要加强癌症监测。这一认识与现有肿瘤学指南中关于免疫功能低下宿主应进行密切监测的建议一致。

本研究的优势包括严格的倾向评分匹配、对免疫失调的纳入考量，以及超过 7 年的纵向随访。其局限性在于依赖电子健康记录编码，可能存在误分类，并且无法区分不同恶性肿瘤亚型或明确因果关系。

未来研究应着重开展前瞻性验证、详细的肿瘤表型分析，以及对免疫受损宿主中疱疹病毒驱动肿瘤发生机制的深入解析。整合病毒学生物标志物与免疫谱分析，或有助于进一步优化风险分层和个体化监测策略。

结论

眼部疱疹感染不会增加一般人群的恶性肿瘤风险，这对临床医生和患者均具有安抚意义。尽管如此，眼部带状疱疹在既往存在免疫失调的人群中与显著升高的肿瘤学风险相关，因此该亚组需要更高度的临床警惕，并可能应考虑更早进行癌症筛查。这些发现为个体化临床管理提供了依据，也凸显了感染性眼科学与肿瘤学在免疫脆弱人群中的交叉关系。

参考文献

• Mihalache A, Huang RS, Popovic MM, Chan CC. Malignancy Risk after Ophthalmic Herpes Infection within a Diverse United States Cohort. Ophthalmology. 2026 Apr 9;133(8):942-949. PMID: 41966483.
• Wang T et al. Human papillomavirus infection and the risk of uveitis: a propensity-score-matched electronic health record study. Sci Rep. 2026 Jun 3;16(1):17135. doi:10.1038/s41598-026-51328-x. PMID: 42236807.
• Sun Y et al. Comparative safety of oral Janus kinase inhibitors versus dupilumab in patients with atopic dermatitis: A population-based cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2024 Nov;154(5):1195-1203.e3. doi:10.1016/j.jaci.2024.07.019. PMID: 39097196.