研究亮点
1. 空间蛋白组学揭示了心脏结节病（cardiac sarcoidosis，CS）肉芽肿内及其周围复杂的异质性。
2. 即使是未见明显炎症的组织区域，也呈现出具有 CS 特征的独特免疫与代谢蛋白表达谱。
3. 由 7 种蛋白组成的生物标志物面板可准确区分无炎症的 CS 组织与对照组织，或有助于提高活检诊断效能。
4. 本研究利用归档的人类心脏组织，突破了现有模型的局限，为理解 CS 的发病机制开辟了新路径。
研究背景：心脏结节病的疾病负担与诊断难点
心脏结节病（cardiac sarcoidosis，CS）是结节病的一种潜在致命表现，其特征为心脏肉芽肿性炎症。CS 可导致心律失常、心力衰竭和心源性猝死，构成重要临床挑战。由于临床表现高度异质，且缺乏敏感、特异的生物标志物，诊断一直极为困难。影像学检查和临床诊断标准往往缺乏足够的诊断精确性；而心内膜活检虽然有望提供明确诊断，但受取样误差和非特异性组织病理学表现限制。此外，缺乏可靠的动物模型也制约了对 CS 机制的认识及治疗方案的开发。因此，亟需能够以高分辨率解析人类心脏组织的创新方法。
研究设计：心脏组织的高通量空间蛋白分析
本研究采用 GeoMx Digital Spatial Profiler，对 64 例患者的心脏组织标本进行高通量、空间分辨蛋白分析，其中包括 39 例临床及组织学均证实的 CS 患者和 25 例无 CS 对照。研究对象为福尔马林固定、石蜡包埋的心脏组织样本，重点分析了既有肉芽肿性炎症又无可见炎症的感兴趣区域（regions of interest，ROIs）。随后，ROIs 进一步按心肌细胞、间质细胞和血管结构等微解剖区室进行划分，以捕捉空间分离的蛋白表达谱。研究使用了一套经过筛选的 79 种蛋白面板，涵盖免疫标志物、纤维化成分及代谢酶。研究采用混合效应模型评估差异蛋白丰度，并同时控制患者内及患者间变异。随后基于 7 种蛋白建立预测模型，用于区分无炎症 CS ROIs 与对照 ROIs。
主要发现
1. 肉芽肿性炎症内部存在异质性
空间蛋白分析显示，单个肉芽肿内部及不同患者样本之间均存在明显异质性。这提示 CS 的免疫病理过程十分复杂，即使在肉芽肿近邻区域，细胞组成和功能状态也并不一致。此类异质性可能导致临床表型及治疗反应的差异。
2. 无炎症组织中存在独特的免疫与代谢特征
令人意外的是，CS 患者心脏组织中未见明显肉芽肿性炎症的区域，同样表现出独特的蛋白表达“距离梯度”。蛋白丰度随其与肉芽肿灶的距离而系统性变化，表明 CS 的微环境不仅局限于可见病灶。其内容包括免疫信号分子、细胞外基质蛋白及代谢标志物的改变，提示亚临床活动可能参与疾病进展或维持。
3. 用于诊断的预测性蛋白面板
研究建立了一个稳健的 7 蛋白分类器，可将无炎症 CS ROIs 与对照 ROIs 区分开来，其准确率达 95.9%，受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）为 0.993。鉴于这些组织区域未见明显炎症，这一近乎完美的表现尤为突出。若能在前瞻性研究中得到验证，该蛋白面板可显著提高疑似 CS 患者心脏活检的诊断阳性率。
4. 对发病机制与潜在治疗靶点的启示
通过空间分辨方式解析肉芽肿周围的免疫微环境和代谢改变，为认识 CS 发病机制提供了新的视角。识别在表面上看似正常的组织中仍然活跃的蛋白通路，可能揭示早期疾病机制，并为在不可逆纤维化或致心律失常性重构形成之前进行干预提供潜在靶点。
专家点评
本研究将前沿空间蛋白组学应用于归档的人类心脏组织，是 CS 研究中的一项里程碑式工作。它不仅克服了缺乏合适动物模型所带来的局限，也回应了一个核心诊断难题：如何在难以捕捉的组织区域中识别疾病。研究在缺乏肉芽肿的区域发现免疫特征，挑战了传统上“仅有肉芽肿性炎症才是 CS 诊断性表现”的观点，提示疾病活动可能具有连续谱。
不过，该研究仍存在局限性。其回顾性设计及归档样本的使用，可能引入与组织保存相关的偏倚。尽管样本量对于罕见病而言已属可观，但仍需在更大规模的前瞻性队列中验证。此外，若能结合影像学和心电图结果进行临床相关性分析，将有助于把蛋白组学发现转化为临床算法。
未来研究可进一步探讨这些蛋白谱随治疗或疾病进展的纵向变化，从而为个体化医疗策略提供指导。
结论
这项开创性的空间蛋白组学分析揭示了心脏结节病中此前未被认识的异质性，不仅限于肉芽肿病灶，还显示出表面上未受累组织中独特的免疫与代谢微环境。一个高准确度的 7 蛋白生物标志物面板有望提高临床活检的诊断精确性，而这正是 CS 管理中的重要未满足需求。总体而言，这些发现不仅加深了对 CS 发病机制的认识，也为改进临床诊断及潜在的靶向治疗提供了平台。
资助与临床试验
原始研究由［资助信息以原始来源为准］支持。未见明确的临床试验注册信息。
参考文献
1. Peyster EG, Smith D, Bittermann T, Bravo PE, Margulies KB. Cardiac sarcoidosis: new insights beyond the granuloma using spatial proteomics. Eur Heart J. 2026 Jun 23;47(24):3174-3188. PMID: 41431931.
2. Cooper LT Jr. Sarcoidosis of the heart: diagnosis, prognosis, and therapy. Heart Fail Rev. 2009;14(3):259-264.
3. Birnie DH, Nery PB, Ha A, Beanlands RS. Cardiac sarcoidosis. J Am Coll Cardiol. 2016;68(4):411-421.
4. Baughman RP, Lower EE, du Bois RM. Sarcoidosis. Lancet. 2003;361(9363):1111-1118.
