要点
- 创伤性脑损伤（TBI）会显著降低血浆阿尔茨海默病（AD）生物标志物的诊断准确性，例如 p-tau217/Aβ42 比值在检出脑淀粉样蛋白病理方面的表现会下降。
- 在既往有 TBI 史的退伍军人中，血浆 p-tau217/Aβ42 比值漏诊了超过一半的淀粉样蛋白 PET（amyloid-PET）阳性病例；而在无 TBI 人群中，其准确率可达 90%。
- 这些发现提示，对于既往发生过 TBI 的个体，应谨慎解读 AD 血液生物标志物结果，这对临床诊断及临床试验入组均具有重要影响。
背景
阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）仍是主要的神经退行性疾病之一，其特征为进行性认知下降以及包括淀粉样蛋白β（amyloid-β，Aβ）斑块和 tau 蛋白神经原纤维缠结在内的神经病理学标志。近年来，基于血液的生物标志物取得进展，使得以微创方式检测 AD 病理成为可能。其中，血浆磷酸化 tau 217（phosphorylated tau 217, p-tau217）/Aβ42 比值在平民队列中用于识别脑淀粉样蛋白的准确率约为 90%，为筛查和诊断提供了前景。
创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）已被证实是痴呆的独立危险因素，包括 AD 在内。其机制可能涉及继发性炎症级联反应、氧化应激、轴索损伤以及血脑屏障破坏。研究还提示，TBI 可调节多种 AD 生物标志物水平，从而增加生物标志物检测结果解读的难度。尽管其临床应用日益增加，但既往 TBI 对新兴 AD 血液生物标志物诊断准确性的影响仍缺乏充分阐明。
Rosen-Lang 等（2026）的研究借助淀粉样蛋白正电子发射断层显像（positron emission tomography, PET）作为参考标准，评估了有无 TBI 史的越南战争退伍军人中的血液生物标志物准确性，填补了这一关键知识空白。本综述对该研究结果进行综合，并将其置于更广泛的 AD 生物标志物研究背景下加以讨论，同时分析其转化医学意义。
核心内容
研究设计与研究对象
这项关键的横断面队列研究使用了阿尔茨海默病神经影像计划国防部（Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative Department of Defense, ADNI-DOD）研究中的数据及已保存的血浆样本。队列共纳入 272 名越南战争退伍军人，平均年龄约 70 岁，男性占 99.3%，包括认知未受损者和轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者，入组时均无痴呆（2013—2020 年）。受试者接受了经一致性视觉判读的 amyloid-PET 检查，并同步采集血浆样本。
研究对象按 TBI 史分组：无 TBI、伴意识丧失（loss of consciousness, LOC）0—5 分钟的 TBI，以及 LOC >5 分钟的 TBI。分析的主要生物标志物包括经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的血浆 p-tau217/Aβ42 比值、单独的血浆 p-tau217，以及 Aβ42/40 比值，并以 PET 所示淀粉样蛋白状态为对照评价其准确性。
研究结果：TBI 对生物标志物准确性的影响
在无 TBI 史的退伍军人中，血浆 p-tau217/Aβ42 比值检出脑淀粉样蛋白的准确率表现优异，达到 90%（95% CI 84%—96%）。然而，在暴露于 TBI 的组别中，准确率明显下降：LOC 0—5 分钟组为 78%（95% CI 69%—87%），LOC >5 分钟组进一步降至 63%（95% CI 53%—73%）（与无 TBI 组相比，P < .001）。血浆 p-tau217 单独指标及 Aβ42/40 比值也观察到类似模式。
值得注意的是，排除近期 TBI（<10 年）的退伍军人，或使用定量 PET 阈值而非一致性视觉判读，均未改变上述差异性准确率结果，提示这些观察具有较强稳健性。
这表明 TBI 史会干扰 AD 血液生物标志物水平，降低其对基础淀粉样蛋白病理的敏感性，可能与慢性病理过程或 TBI 后生物标志物代谢改变有关。
机制与转化启示
补充文献提示，TBI 可诱发持续性氧化应激、神经炎症和血脑屏障破坏，从而改变外周生物标志物动态。例如，氧化应激生物标志物在 AD 中升高，而 TBI 相关损伤可能对其造成混杂（Alves et al., 2026）。此外，AD 中观察到的微生物群—肠—脑轴紊乱在 TBI 后也可能进一步加重，从而影响全身炎症和神经元完整性（Smith et al., 2026）。
TBI 相关个体中诊断准确性的下降，对基于生物标志物的诊断和临床试验纳入标准提出了重要考虑。为在此类人群中准确诊断 AD，可能需要调整生物标志物阈值和解读指南，或纳入 TBI 史信息。
专家点评
Rosen-Lang 等的研究具有重要推进意义，提示 TBI 相关退伍军人的 AD 血液生物标志物存在显著局限性，这与平民队列中较高的生物标志物准确率形成对照。临床医生在解读患者的血浆 p-tau217/Aβ42 比值时应保持谨慎，尤其是既往存在 TBI 且伴有 LOC 的患者。
不同的生物标志物动力学、持续性神经退行性改变以及损伤后的胶质增生，可能共同导致生物标志物波动并降低其与 PET 淀粉样蛋白结果的一致性。未来需要纵向研究来阐明 TBI 后生物标志物轨迹及其与认知下降之间的关系。
该研究也强调，在痴呆评估中整合多模态评估的重要性，包括神经影像学、认知测评以及详细的 TBI 史采集。
当前指南（如 NIA-AA research framework）并未明确将 TBI 作为血液生物标志物解读中的混杂因素加以讨论，这提示现有共识建议存在需要补充的空白。
结论
尽管血浆 p-tau217/Aβ42 比值等 AD 血液生物标志物在无创检测淀粉样蛋白病理方面具有很大潜力，但既往 TBI 会显著削弱其诊断准确性。这一局限在有 TBI 史的退伍军人中尤为明显，临床与科研场景均应予以审慎考虑。
未来研究应聚焦于阐明 TBI 后生物标志物改变的机制基础，优化能够考虑 TBI 影响的生物标志物组合或算法，并建立个体化的解读指南。结合影像学与体液标志物的多模态生物标志物策略，可能有助于提高这类复杂患者亚群的诊断准确性。
总体而言，将 TBI 史纳入考量，对于提升基于 AD 生物标志物诊断的精准性以及优化这一脆弱人群的患者管理至关重要。
参考文献
- Rosen-Lang Y, Vrillon A, Pasternak S, et al. Prior Traumatic Brain Injury and Alzheimer Disease Blood Biomarkers. JAMA Neurol. 2026;XXX:1-11. PMID: 42371653. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42371653/
- Alves, J. et al. Oxidative stress biomarkers and flavonoids in Alzheimer’s disease: current clinical evidence and therapeutic perspectives. Redox Rep. 2026;31(1):2677396. PMID: 42187062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42187062/
- Smith, R. et al. Microbiome functional gene pathways are indicative of cognitive performance in older adults at risk for Alzheimer’s disease. Gut Microbes. 2026;18(1):2676162. PMID: 42178714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42178714/
