引言
癌症作为全球第二大死亡原因，仍然是一个重要的公共卫生挑战。肿瘤异质性、转移、药物耐受性和系统毒性限制了传统化疗和放疗的效果。因此，人们对来自植物和饮食来源的生物活性天然化合物的兴趣日益增加，这些化合物可以以较低的毒性调节癌症进展。甜菜碱（三甲基甘氨酸）就是这样一种代谢物，具有显著的抗氧化、抗炎和表观遗传调控作用，与抗癌活性的关系越来越密切。作为DNA甲基化过程中的主要甲基供体，甜菜碱通过影响基因表达来调节致癌基因和抑癌基因，对癌变至关重要。本综述批判性地分析了甜菜碱在肿瘤抑制中的机制、其在不同癌症类型中的多样化疗效以及由其化学衍生物和基于纳米技术的药物递送系统所支持的新兴治疗平台。
甜菜碱的生产和生物学意义
甜菜碱可通过胆碱代谢内源性合成或通过饮食摄入外源性获得，如甜菜、菠菜和小麦胚芽等。它作为渗透保护剂稳定蛋白质结构，并在渗透压和氧化应激下维持细胞稳态。酶甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT）催化同型半胱氨酸甲基化为蛋氨酸，这是碳代谢中一个关键反应，对DNA甲基化、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的合成和基因表达的调控至关重要。甜菜碱调节甲基化模式的能力使其直接与癌症相关基因的表观遗传调控联系起来，显著影响抑癌基因的激活和原癌基因的沉默。
甜菜碱抗癌活性的机制
甜菜碱主要通过三个相互关联的机制影响癌症进展：通过增强DNA甲基化和恢复适当的基因表达进行表观遗传调控；通过调节谷胱甘肽（GSH）和活性氧（ROS）来调节氧化应激；通过下调NF-κB等促炎转录因子和包括TNF-α和IL-6在内的细胞因子来发挥抗炎作用。这种多方面的作用方式促进了细胞凋亡的诱导、细胞增殖的抑制、血管生成的抑制和癌细胞转移的减轻。
甜菜碱在特定恶性肿瘤中的抗癌效应
乳腺癌
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，经常对标准化疗产生耐药性。甜菜碱及其衍生物在实验模型中表现出显著的细胞凋亡诱导和肿瘤体积减少。例如，四氯化镓-甜菜碱复合物可降低氧化应激并增强依赖caspase-3的细胞凋亡。此外，载有甜菜碱和奈达铂的聚乙二醇化壳聚糖纳米颗粒提供增强的药物生物利用度和肿瘤抑制。甜菜碱还通过与银磺胺嘧啶等消毒剂结合减少生物膜形成，帮助乳腺癌患者伤口愈合。
肺癌
甜菜碱与藻蓝蛋白（一种具有抗癌特性的天然色素）协同作用，在非小细胞肺癌细胞（A549）中产生累加的抗增殖和促凋亡效应。联合治疗使细胞周期停滞并调节关键信号通路，如p38 MAPK和AKT，减少体内肿瘤生长。
宫颈癌
甜菜碱通过促进细胞凋亡和G1/S及S/G2检查点的细胞周期停滞抑制HeLa细胞的增殖。这一效应伴随着凋亡相关基因如BAX、P53和caspase-3的同步表达，进一步强调了其治疗潜力。
结直肠癌
在炎症相关结直肠癌模型中，甜菜碱通过调节NF-κB和其他炎症介质减少炎症细胞因子和氧化应激。它显著降低肿瘤发生率并抑制炎症标志物，突出其预防和治疗作用。
前列腺癌
甜菜碱在DU-145和C4-2B前列腺癌细胞系中表现出剂量依赖性的抗增殖效应，这与氧化应激增加和涉及caspases和Bax的细胞凋亡途径活化有关，同时抑制PI3K/AKT/NF-κB信号轴。
口腔鳞状细胞癌
联合膳食甜菜碱、缬草甜菜碱和γ-丁基甜菜碱增加活性氧生成并激活sirtuin 1（SIRT1），导致cyclin B1降解、增殖减少和细胞凋亡诱导。
肝细胞癌
在二乙基亚硝胺诱导的实验性肝癌模型中，甜菜碱恢复甲基化平衡，调节致癌基因（c-myc）和抑癌基因（p16）。此外，甜菜碱对抗乙型肝炎病毒复制和耐药突变，表明其在肝癌发生中的抗病毒和抗癌协同作用。
基于甜菜碱的药物递送和衍生物的创新
为了克服化疗中的系统毒性和药物耐受性问题，甜菜碱已被纳入高级药物递送系统（DDSs），包括聚合物纳米颗粒、脂质体和金属有机框架。甜菜碱与大环化合物如p-磺酸化杯芳烃的复合物增强了药物生物利用度和选择性细胞毒性。甜菜碱与达沙替尼和氯苯丁酯等化疗药物的偶联提高了溶解度、控制释放和抗癌效力。此外，甜菜碱修饰的聚乙烯亚胺纳米系统有助于阿霉素和siRNA的共递送，通过基因沉默克服药物耐受性。硫修饰的甜菜碱衍生物增加了氧化还原活性和靶向特异性，扩展了治疗潜力。
化疗期间的细胞保护特性
甜菜碱减轻化疗引起的不良反应：它通过减少氧化应激、钙失调和细胞凋亡防止阿霉素引起的心脏毒性；通过降低脂质过氧化和炎症减轻顺铂引起的肾毒性；通过增强抗氧化防御和抑制NF-κB等炎症转录因子减轻肝毒性。
临床试验、安全性和剂量考虑
尽管甜菜碱在癌症中的直接临床试验有限，但观察性和实验研究表明，较高的甜菜碱水平与较低的癌症风险相关，特别是结直肠癌。甜菜碱补充剂通过恢复关键甲基供体改善急性淋巴细胞性白血病的化疗耐受性。通常认为它是安全的，每天口服剂量高达4克/天耐受良好；高剂量时可能出现轻微的胃肠道副作用。临床前毒性研究证实其具有广泛的安全部分。
结论
甜菜碱及其衍生物作为癌症治疗的辅助或替代疗法具有前景，通过表观遗传调控、抗氧化和细胞凋亡诱导等多种抗癌效应发挥作用。将甜菜碱整合到基于纳米技术的药物递送平台中提高了治疗效果和安全性。虽然临床前数据令人鼓舞，但仍需要进一步严格的临床试验来确定甜菜碱在肿瘤学实践中的确切作用。甜菜碱的天然来源、良好的安全性和多因素机制突显了其在解决各种癌症类型的未满足需求方面的潜力，特别是在克服药物耐受性和提高患者耐受性方面。
AI 图像提示
“甜菜碱分子结构与癌症细胞中的DNA和信号通路相互作用的插图，周围是纳米粒子和药物缀合物，突出靶向药物递送，所有内容均以适合肿瘤学研究出版的医学示意图风格呈现。”
