研究亮点
本研究评估了 DNA 甲基化标志物——FAM19A4、SOX1 和 PAX1——作为转诊分流（triage）方法用于年龄≥30岁且检测为非16/18型高危人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus，hrHPV）阳性女性的临床表现。SOX1/PAX1 联合甲基化检测在检出宫颈上皮内瘤变3级及以上（cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse，CIN3+）方面，敏感性与细胞学相当，但特异性显著更高，尤其在细胞学提示低级别病变的女性中，可能有助于减少不必要的阴道镜转诊。
研究背景
宫颈癌仍是全球重要的公共卫生问题，其主要病因是高危人乳头瘤病毒（hrHPV）的持续感染。虽然 HPV 16 型和 18 型约占宫颈癌的 70%，但非16/18型 hrHPV 也显著参与高级别宫颈病变及浸润性疾病的发生。当前筛查流程通常是在 hrHPV 检测后采用细胞学进行分流；然而，细胞学受主观判读影响较大，且特异性较低，尤其是在意义不明确的非典型鳞状细胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）或低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）等细胞学异常女性中更为明显。过度转诊至阴道镜会增加患者焦虑、医疗成本及过度治疗。对于非16/18型 hrHPV 阳性女性，亟需基于生物标志物的分流工具，在不降低敏感性的前提下提高特异性。
研究设计
这项前瞻性多中心研究于 2024 年 1 月至 12 月期间在 3 家医院纳入了 915 名年龄≥30岁的非16/18型 hrHPV 阳性女性。研究将 FAM19A4、SOX1 和 PAX1 基因甲基化检测与细胞学以及两者联合策略进行头对头比较，作为检出高级别宫颈病变（CIN3+）的分流检测。次要分析聚焦于 ASC-US/LSIL 细胞学患者，以评估甲基化检测优化阴道镜转诊决策的能力。
主要结果
FAM19A4、SOX1 和 PAX1 的 DNA 甲基化水平与 CIN 严重程度呈显著正相关（P 0.05），但特异性显著更高（82.29%～93.51% vs 23.26%，P < 0.001）。其中，SOX1/PAX1 联合甲基化检测表现最佳，敏感性为 94.12%（95% CI：85.83～97.69），特异性为 89.96%（95% CI：87.76～91.81），优于细胞学及其他甲基化面板。
在 ASC-US/LSIL 细胞学女性中，纳入甲基化检测可显著优化分流。理论上的阴道镜转诊比例可由 100% 降至最低 7.63%，而检出 1 例 CIN3+ 所需的转诊人数可由 26.78 降至最低 3.11。与此同时，甲基化检测阳性者的即时 CIN3+ 风险超过 16.39%，而甲基化检测阴性者的风险降至 2.00% 以下，从而使低风险人群能够安全延迟阴道镜检查。
专家点评
这些结果凸显了表观遗传生物标志物在宫颈癌筛查中的潜在价值，尤其适用于非16/18型 hrHPV 阳性且细胞学分流精确度不足的女性。FAM19A4、SOX1 和 PAX1 甲基化可作为反映宿主基因组异常调控的客观分子指标，与进行性宫颈肿瘤发生密切相关。基于甲基化的分流在特异性方面优于细胞学，可在不牺牲对临床重要病变敏感性的前提下，减少不必要的侵入性操作和过度治疗。
不过，尽管本研究采用前瞻性多中心设计且样本量较大，增强了结果的可信度，但仍有若干局限需要考虑。研究人群仅限于年龄≥30岁的女性，其在较年轻女性中的适用性尚待明确。未来需通过纵向数据评估这些甲基化标志物的进展风险及长期临床结局，以进一步确认其预后价值。此外，推广到常规临床应用时，还需对实施成本及实验室标准化进行审慎评估。
结论
FAM19A4、SOX1 和 PAX1 甲基化检测为非16/18型 hrHPV 感染女性提供了一种有效的分子分流策略，尤其适用于细胞学结果不明确的情况。SOX1/PAX1 联合面板较细胞学具有更高的敏感性和显著改善的特异性，可减少不必要的阴道镜检查并改善患者管理。将甲基化生物标志物整合入宫颈筛查流程，可能有助于实现分层管理，在保持安全性的同时优化医疗资源利用。仍需进一步研究，以在不同人群中验证这些发现，并探索真实世界中的实施路径。
资助与注册信息
本研究由参与医院的机构科研经费资助。未报告临床试验注册号。
参考文献
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