亮点
– 在ZUMA-5中，阿昔卡巴塔基因西罗莱塞尔（axi-cel）在中位随访时间为64.6个月时，总体反应率为90%，完全缓解率为75%。
– 中位缓解持续时间为60.4个月，中位无进展生存期为62.2个月；总生存期和下一次治疗时间均未达到。
– 持久缓解与制造产品中的早期CAR T细胞扩增和幼稚T细胞表型相关。
– 长期安全性可管理；晚期毒性少见且大多与axi-cel无关。
背景
滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，通常表现为复发性疾病。尽管对化疗免疫疗法有有效的初始反应，但大多数患者会复发并需要多线治疗。复发/难治性（R/R）FL在经过烷化剂和抗CD20药物治疗后进展的患者群体存在显著的未满足需求：后续治疗的耐久性和累积毒性不一，部分患者出现早期进展，生存率较差。
针对CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已改变了侵袭性B细胞淋巴瘤的预后。ZUMA-5评估了axi-cel，一种具有CD28共刺激结构域的自体抗CD19 CAR T细胞产品，在R/R惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL），包括FL和边缘区淋巴瘤（MZL）中的应用。五年的随访报告了具有临床意义的长期结果，提出了持久疾病控制——甚至可能治愈——部分FL患者的可能性。
研究设计
ZUMA-5是一项单臂、多中心、2期试验，在美国和法国的多个中心进行（ClinicalTrials.gov NCT03105336）。主要纳入标准为年龄≥18岁，组织学确诊的惰性NHL（FL或MZL），经≥2线既往治疗（包括抗CD20单克隆抗体和烷化剂）后复发/难治性疾病，以及ECOG体能状态0–1。
患者进行了白细胞分离以收集自体T细胞。淋巴清除包括在第−5、−4和−3天给予环磷酰胺500 mg/m²/天和氟达拉滨30 mg/m²/天，随后在第0天给予2 × 10⁶ CAR T细胞/kg的单次输注。主要疗效终点是由独立审查委员会根据卢加诺标准评估的总体反应率（ORR；完全缓解[CR] + 部分缓解[PR]）。
主要疗效分析使用了按方案人群，并有预设的随访时间。安全性分析包括所有接受axi-cel输注的患者。
关键结果——疗效
更新的长期分析包括159名注册的R/R iNHL患者（127名FL，31名MZL），中位随访时间为64.6个月。主要疗效结果如下：
- 总体反应率：90%
- 完全缓解率：75%
- 中位缓解持续时间（DOR）：60.4个月
- 中位无进展生存期（PFS）：62.2个月
- 中位至下一次治疗时间：未达到
- 总生存期（OS）：未达到
- 截至数据截止日期，55%的患者未接受后续抗癌治疗且存活。
在FL亚组中，中位淋巴瘤特异性PFS未达到；分析显示，34%的患者经历了与淋巴瘤或研究治疗相关的进展或死亡。值得注意的是，输注后约30个月后的事件（进展或淋巴瘤相关死亡）较少见，表明许多患者的复发风险趋于平稳。
疗效信号解读
这些结果代表了与R/R FL多线治疗的历史对照相比，明显延长的PFS和DOR。高CR率（75%）加上约五年的中位DOR表明，相当一部分患者通过axi-cel实现了长期疾病控制。晚期复发（超过~30个月）较少见支持了axi-cel可能在部分FL患者中提供治愈潜力的假设，尽管关于治愈的确切声明需要更长时间的随访和更广泛的经验。
安全性
在整个试验中评估了安全性。从主要分析集和先前报告来看，最常见的≥3级不良事件是血液减少和感染。具体发现包括：
- ≥3级血液减少：70%（较早队列中的148名患者中有104名）
- ≥3级感染：18%（26/148）
- ≥3级细胞因子释放综合征（CRS）：7%（10/148）
- 3–4级神经系统事件：19%（28/148）
- 严重不良事件（任何级别）：50%（74/148）
- 因不良事件导致的死亡：3%（4/148），其中1例被认为与治疗相关（多系统器官功能衰竭）
在长期更新中，晚期毒性较少见且大多与axi-cel无关。持续的血液减少和感染并发症是CAR T细胞治疗后的已知风险，需要监测和支持护理。神经毒性和CRS主要是早期事件，标准的缓解策略（CRS及时使用托珠单抗，严重免疫效应细胞神经毒性综合征使用皮质类固醇）仍然重要。
生物标志物和机制见解
研究者报告称，持久反应和长期生存与两个产品和患者层面的因素相关：体内早期CAR T细胞的强健扩增和制造产品中的幼稚T细胞表型。生物学上，分离产品中未分化（幼稚或中央记忆）T细胞的比例较高与输注后的优越增殖能力和持久性有关，这可能是持续抗肿瘤活性的基础。
这些见解反映了更广泛的CAR T文献，将早期扩增和持久性与持久缓解联系起来，并强调了产品组成和患者T细胞适应度在治疗结果中的作用。
专家评论和局限性
ZUMA-5的优势包括其多中心设计、高制造成功率和超过五年的中位随访。在经过多次治疗的FL人群中，反应的幅度和耐久性令人信服，使axi-cel成为选定患者的潜在疾病改变疗法。
然而，重要的局限性应谨慎解释：
- 单臂设计：没有随机对照组，很难直接量化axi-cel相对于当代选择（如双特异性抗体、PI3K抑制剂或某些患者的干细胞移植）的增量益处。
- 普适性：MZL队列较小，限制了对该组织学的结论。试验资格（ECOG 0–1，器官功能标准）可能会选择比常规实践中治疗的患者更健康的个体。
- 长期安全性：虽然本报告中的晚期毒性较少见，但仍需更长时间的观察和上市后监测，以充分定义诸如继发性恶性肿瘤、晚期血液减少和慢性免疫功能障碍等风险。
- 比较有效性：R/R FL的新兴疗法，包括现成的双特异性T细胞衔接器，需要头对头或网络比较评估，以确定最佳序贯治疗。
临床意义和未来方向
ZUMA-5支持axi-cel作为至少接受过两线既往治疗的R/R FL患者的有力治疗选择。持久的CRs和约30个月后的复发风险趋于平稳，提示部分患者可能实现长期缓解，甚至可能治愈。临床医生的关键实际考虑因素包括仔细选择患者，管理早期毒性（CRS和神经毒性），以及预期管理血液减少和感染。
未来的研究重点包括识别预测生物标志物以选择最有可能获得长期益处的患者，优化制造以丰富有利的T细胞表型，与其他新型药物和双特异性抗体的头对头比较，以及将CAR T益处扩展到更广泛、不太适合的人群的策略。
结论
五年的ZUMA-5分析表明，axi-cel在复发/难治性惰性NHL，尤其是滤泡性淋巴瘤中产生了高反应率和持久缓解。约五年的中位DOR和相似时间的中位PFS标志着相对于历史疗法的重大进步。虽然单臂设计限制了比较声明，但长期数据显示，axi-cel提供了持续的疾病控制，具有可接受的安全性，并且对部分FL患者具有潜在的治愈潜力。继续随访、基于生物标志物的患者选择和比较研究将是精确定义其在治疗路径中的角色所必需的。
资金和试验注册
试验注册：ClinicalTrials.gov NCT03105336。
资金来源和披露在原始出版物中报告。
参考文献
1. Neelapu SS, Chavez JC, Sehgal AR, 等. ZUMA-5五年随访分析：阿昔卡巴塔基因西罗莱塞尔在复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤中的应用。J Clin Oncol. 2025年11月20日;43(33):3573-3577. doi: 10.1200/JCO-25-00668. Epub 2025年10月16日。PMID: 41100801; PMCID: PMC12622262。
2. Jacobson CA, Chavez JC, Sehgal AR, 等. 阿昔卡巴塔基因西罗莱塞尔在复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤中的应用（ZUMA-5）：一项单臂、多中心、2期试验。Lancet Oncol. 2022年1月;23(1):91-103. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00591-X. Epub 2021年12月8日。PMID: 34895487。
