亮点
– 95名冠状动脉疾病 (CAD) 患者的网织血小板 (RPs) 显示出较高的激活标志物和富集的促血栓途径，与配对的成熟血小板相比。
– 多组学分析鉴定出GP6 (GPVI)、TBXA2R (血栓素受体) 和VWF转录本上调，新的GPVI剪接变体和RP特异性非编码RNA，包括环状RNA (circRNAs)。
– 蛋白质组学和功能检测显示PI3K–AKT和SYK磷酸化增强，活性氧 (ROS) 水平更高，聚集、扩展和血栓招募能力更强，这些效应可通过PI3K抑制剂LY294002和GPVI抗体glenzocimab减弱。
背景和临床背景
尽管抗血小板治疗取得了进展，但血栓并发症仍然是冠状动脉疾病 (CAD) 患者发病率和死亡率的主要原因。血小板异质性——特别是网织血小板 (RPs) 的存在，新产生的、含有RNA的、高反应性血小板——被认为与增加的血栓风险和对常规抗血小板药物的反应减少有关。临床样本中自动血液指数如未成熟血小板比例 (IPF) 的报告日益增多，但人类CAD中RP生物学的机制理解和治疗意义尚未完全明确。
研究设计和方法
Kirmes等人的论文报告了CAD中RPs的全面多维表征。在95名确诊为CAD的患者中，通过RNA含量和CD41表达分离网织血小板和配对的成熟血小板，使供体内比较能够控制个体间变异。研究人员将批量转录组学 (RNA-seq) 与高维蛋白质组学结合使用质谱细胞术，并在独立队列中进行功能验证。
功能检测包括基于流式细胞术的血小板-血小板结合、体外血栓模型、血小板扩展检测、细胞内磷酸化蛋白谱型和活性氧 (ROS) 测量。药理学扰动使用PI3K抑制剂LY294002（一种研究级工具化合物）和glenzocimab，一种针对GPVI（一种临床先进的GPVI拮抗剂）的单克隆抗体。
结果和数据集被整理成Platlas，作者描述的一个开放访问的网络资源，以允许更广泛地查询RP特异性分子特征。
主要发现
RPs的特异性转录组特征
在配对分析中，RPs显示出与血小板激活和血栓功能相关的转录本显著富集。值得注意的是，编码血小板胶原受体GPVI的GP6基因、血栓素A2受体TBXA2R和VWF的转录本在RPs中比在成熟血小板 (MPs) 中升高。RNA-seq数据还揭示了以前未报道的GPVI剪接变体和RP富集的非编码RNA目录，包括新的环状RNA (circRNAs)。这些RNA物种的存在支持最年轻的循环血小板中的活跃且独特的转录组程序。
蛋白质组学验证和信号传导放大
质谱细胞术和磷酸化蛋白谱型与转录组学发现一致：RPs显示经典激活标志物的表面表达更高，PI3K–AKT和SYK通路的信号传导增强。PI3K、AKT和SYK激酶的磷酸化水平在RPs中始终较高。此外，RPs产生更高水平的ROS，这可以放大血小板激活和血栓传播。
RPs的功能性血栓生成性增强
功能上，RPs表现出更强的聚集反应，在粘附基质上的扩展更快更广泛，在流动条件下生长的血栓中招募能力不成比例地更高。在模拟血栓形成的检测中，RPs比同一供体的配对成熟血小板更有可能黏附、聚集并贡献血栓质量。
靶向抑制减少RP高反应性
重要的是，用LY294002抑制PI3K和用glenzocimab阻断GPVI显著减弱了RP驱动的功能终点。两种干预措施在体外检测中均减少了血小板聚集、扩展和在血栓中的招募。这些观察结果提供了机制证据，表明GPVI和PI3K信号节点是RP高反应性的关键贡献者，可能是抑制RP介导的血栓生成性的潜在靶点。
验证和资源
作者在独立队列中验证了分子和功能特征，并通过Platlas提供了经过整理的数据，该论文将其描述为一个互动的、开放访问的资源，用于探索RP特异性转录本、蛋白质和信号网络。这促进了外部查询和转化研究的假设生成。
临床和转化意义
该研究为升高的网织血小板与CAD不良血栓结局之间的可能机制联系提供了合理的解释：RPs不仅仅是增加的血小板周转的标志物，而是具有放大GPVI和PI3K驱动的信号传导的功能不同细胞。由此产生了几个临床意义。
首先，测量RP负担或IPF可能成为识别血栓风险增加或标准抗血小板方案（如阿司匹林加P2Y12抑制剂）下残余血小板反应性更高的患者的有意义的生物标志物。其次，研究结果指出了GPVI——一个有吸引力的抗血小板靶点，因为它仅限于血小板且对胶原介导的激活至关重要——和PI3K信号传导作为机制干预点。glenzocimab（一种抗GPVI单克隆抗体）已在动脉血栓和神经血管适应症中进行临床开发；这些数据加强了其在RP驱动的CAD中的合理性。第三，可用作研究化合物的PI3K抑制剂突显了一种生物依赖性，但临床转化需要具有可接受的安全性概况的药物，并仔细评估出血风险。
研究的优势
关键优势包括供体内配对设计，最小化个体间变异的混淆；整合RNA-seq和蛋白质组学磷酸化信号数据提供机制深度；在多个血小板激活和血栓形成检测中进行功能验证；并在独立队列中复制。开放数据方法（Platlas）增强了透明度，并允许独立验证和二次分析。
局限性和注意事项
应认识到几个重要的局限性。该研究是体外和机制性的；它没有提供将RP分子特征与前瞻性缺血事件临床结局相关联的数据。使用的药理学抑制剂包括LY294002，这是一种不适合临床使用的工具化合物；因此，PI3K抑制的转化需要临床级别的药物和安全性数据。glenzocimab具有有利的机制合理性，但在根据RP负担分层的CAD人群中其有效性和出血风险特征尚需在随机试验中确定。最后，RP的测量和基于RP分层的治疗在常规护理中的实际实施将需要标准化检测（如IPF）并作为生物标志物进行前瞻性验证。
专家评论和指南背景
目前指导CAD抗血小板治疗的指南主要基于缺血和出血风险分层，不包括血小板年龄或周转的测量。2020/2021年ESC关于非ST段抬高急性冠状动脉综合征的指南强调个体化的抗血小板策略，但尚未推荐基于RP测量的疗法。Kirmes等人的这项工作为未来将血小板周转生物标志物整合到治疗算法中的试验提供了机制依据，提供了精确抗血小板治疗的潜力。然而，任何实践改变都需要随机证据证明改善临床结局且出血风险可接受。
未来方向
优先下一步包括：(1) 前瞻性临床研究，将RP负担和基于Platlas的分子特征与接受标准抗血小板方案的患者的缺血和出血结局相关联；(2) 在RP负担较高的CAD患者中进行早期临床试验，测试GPVI拮抗剂（例如glenzocimab）的有效性和安全性；(3) 开发或重新利用具有有利治疗窗口的临床可行的PI3K通路调节剂；(4) 标准化和监管资格认证RP/IPF作为生物标志物；(5) 探索RP特异性非编码RNA（包括circRNAs）作为循环生物标志物或治疗靶点。
结论
Kirmes等人提供了CAD中网织血小板高反应性的多维度机制解释，展示了以GPVI和PI3K信号传导上调和功能性血栓生成性增强为特征的独特转录组和蛋白质组谱型。通过GPVI和PI3K抑制减弱RP驱动的血栓形成支持了以机制为导向的抗血小板策略，这些策略根据血小板周转情况进行调整。转化为临床实践需要前瞻性结局研究、检测标准化以及干预试验中出血风险的仔细评估。
资金和试验注册
资金详情和任何试验注册信息见原始出版物（参见下方参考文献）。
参考文献
1. Kirmes K, Han J, Klug M, Bloxham CJ, Babyak O, Bernett J, Arend L, Manz Q, Raka L, Schwartz L, Hoffmann M, Rosenbaum M, Ruland J, Ciora OA, Louadi Z, Tsoy O, Newaz K, Modica J, Conca Dioguardi C, Peano C, Müller M, Santovito D, Viggiani G, Kühne S, von Scheidt M, Nicolai L, Wu T, Baumbach J, Chiarito M, Laugwitz KL, Condorelli G, Raake PWJ, List M, Bernlochner I, Bongiovanni D. 冠状动脉疾病中的网织血小板：多维度方法揭示促血栓信号传导和新的治疗靶点。Eur Heart J. 2025 Dec 1;46(45):4901-4917. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf694. PMID: 40886063; PMCID: PMC12665372.
2. Collet JP, Thiele H, Barbato E, et al. 2020 ESC关于无持续ST段抬高的急性冠状动脉综合征管理的指南。Eur Heart J. 2021;42(14):1289–1367. doi:10.1093/eurheartj/ehaa575.
作者注
本文综合并解读了Kirmes等人的研究发现，面向临床和转化受众。旨在将网织血小板的机制发现置于潜在临床应用和冠状动脉疾病中精确抗血小板策略路径的背景下。
