亮点
VRONI 研究采用分步筛查策略，对巴伐利亚州 4.8～14.9 岁儿童的大样本队列进行了评估：先进行生化低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）测定，再对家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolaemia, FH）致病变异进行靶向遗传检测。研究发现，FH 变异的患病率高于既往报道（校正后患病率为 1:163），提示早期识别具有重要意义。基于测序的遗传检测优于聚焦变异面板，尤其是在 LDL-C 水平较高的儿童中更为明显。值得注意的是，该研究证明，将生化筛查与遗传筛查结合并整合入常规儿科诊疗具有可行性。
研究背景与疾病负担
家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolaemia, FH）是一种遗传性疾病，其特征为自出生起低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）持续升高，从而显著增加终生发生早发性动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。全球范围内，FH 的传统患病率估计约为每 250 人中 1 例。儿童期尽早识别并治疗，可明显降低长期发病率和死亡率。然而，由于临床表现差异较大，且临床医生和家庭对该病的认知有限，FH 的早期诊断仍具挑战。仅依赖生化筛查往往不足以明确诊断 FH，而儿童普遍开展遗传筛查的作用仍存在争议。这使得在常规医疗环境中建立高效、准确且实用的 FH 儿童识别策略成为一项亟待解决的临床需求。
研究设计
VRONI（“Vorsorgeuntersuchung auf familiäre Hypercholesterinämie bei Kindern”）研究于 2020 年 9 月在德国南部启动，邀请儿科医生在常规体检中筛查所有 4.8～14.9 岁儿童。巴伐利亚州最多有 480 家儿科诊所参与。筛查内容包括：通过少量指尖血样本（0.2 mL）测定生化 LDL-C。对于 LDL-C ≥3.36 mmol/L（130 mg/dL）的儿童，即处于第 93 百分位者，进一步采用两步法进行 FH 致病遗传变异检测：首先使用覆盖 48 个常见变异的靶向面板，随后对与 FH 相关的基因（LDLR、APOB、PCSK9）进行下一代测序（next-generation sequencing, NGS）。
主要发现与结果
截至研究报告时，共有 25,431 名儿童完成筛查，其中 1,689 名（6.6%）LDL-C ≥3.36 mmol/L。其后，1,670 名儿童接受了遗传检测。靶向面板检出 157 名儿童存在 FH 致病变异，而 NGS 又在面板基础上额外检出 126 名变异携带者，最终共确认 283 例 FH（占接受遗传检测儿童的 17%）。FH 变异携带者的患病率随 LDL-C 水平升高而逐步增加：在 130～135 mg/dL 范围内仅为 4.7%，而在 LDL-C >200 mg/dL 的儿童中则升至 78.6%。
未校正的初始患病率约为 1:90，这可能受到创始者效应的影响，即某一 LDLR 基因变异在该人群中的频率较欧洲平均水平高出约 40 倍。研究还识别出招募偏倚：招募儿童较少的诊所，其 FH 患病率更高，提示存在选择性抽样。采用广义线性混合模型校正后，修正后的患病率估计为 1:163（0.61%），与 gnomAD 和 UK Biobank 等大型基因组数据库的结果高度一致。
研究还证实，生化筛查可作为儿科人群遗传检测的实用初筛工具。此外，全面基因测序较有限的靶向面板能够检出更广泛的变异谱，支持基于基因的诊断策略。
专家点评
VRONI 研究有力表明，在儿科门诊访视中实施普遍 LDL-C 筛查，并结合反射性遗传检测，可高效识别 FH 儿童，从而为早期干预奠定基础。研究发现 FH 患病率高于既往估计，提示 FH 是重要的公共卫生问题，值得制定国家层面的儿科筛查政策。该研究还通过稳健的统计校正及基因组基准比对，处理了 ascertainment bias 和创始者效应所带来的挑战，从而提高了对其患病率估计的可信度。
但该研究仍存在局限：研究人群局限于德国南部，可能限制结果的普适性。不同儿科诊所之间的招募差异也反映出实施统一筛查所面临的挑战。此外，筛查及后续管理对心血管结局的长期临床影响仍有待进一步阐明。
现行指南越来越支持在儿童中尽早发现并治疗 FH。VRONI 的结果通过展示一种可行、可扩展的模式，证明可将生化工具与遗传工具整合入常规儿科诊疗，从而支持并进一步细化这些建议。该策略符合精准医学原则，有助于实现对终生胆固醇负担的靶向预防。
结论与总结
VRONI 研究证实，两步法普遍儿科筛查项目在检出 FH 致病变异方面具有有效性和可行性，并提示其人群患病率高于既往认识。对于 LDL-C ≥3.36 mmol/L 的儿童，应优先通过候选 FH 基因测序进行遗传检测，以最大化诊断收益。该策略可实现早期识别和及时启动治疗，并有望显著降低 FH 相关的早发性心血管疾病负担。
该研究结果支持在尚未建立国家儿科 FH 筛查项目的地区推动实施此类项目，并充分利用有效降脂治疗的可及性。未来研究应聚焦于纵向随访，以评估早期识别对临床结局的影响，优化筛查算法，并改善筛查可及性和接受率方面的不平等。
资金支持与 ClinicalTrials.gov
VRONI 研究由 DigiMed Bayern Consortium 资助。摘要未提供具体资助细节及临床试验注册信息。
参考文献
- Schmieder RS, Schlieben LD, Amosov A, et al. Genetic screening of children for familial hypercholesterolaemia: the VRONI study. Eur Heart J. 2026;47(33):4641-4654. PMID: 42301736.
- Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Eur Heart J. 2013;34(45):3478-3490.
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