亮点
尽管作为长效松弛素类似物，Volenrelaxin 被认为具有潜在益处，但在最近失代偿的 HFpEF 患者中，仅在最低剂量下显示出剂量依赖性的左心房（LA）储库应变改善。然而，治疗与 NT-proBNP 水平增加有关，这是充血的标志，而对肾功能没有有益影响。安全性信号显示心力衰竭住院率增加趋势以及更严重的心血管和肾脏不良事件，导致试验提前终止。
研究背景和疾病负担
射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是一种复杂的综合征，其特征是尽管左室射血分数正常或接近正常，但仍存在心力衰竭的迹象和症状。它约占所有心力衰竭病例的一半，伴有显著的发病率和高医疗保健负担。患者常因充盈压升高而出现循环充血，这会加剧症状并导致频繁住院。目前的治疗方法在减少充血和改善 HFpEF 预后方面效果有限。
松弛素是一种天然存在的肽激素，具有扩张血管、抗纤维化和利尿作用，已被提议作为改善心力衰竭循环充血和肾功能的治疗药物。Volenrelaxin 是一种长效人类松弛素制剂，有可能持续这些益处。先前的小规模研究表明可能的血流动力学改善，使其成为针对 HFpEF 疗法的有希望的候选药物。
研究设计
这项国际多中心、双盲、二期随机对照试验招募了 332 名纽约心脏协会（NYHA）II-IV 级 HFpEF 患者，这些患者最近发生过心力衰竭失代偿。参与者被随机分配接受每周一次皮下注射 25 mg、50 mg、100 mg 的 Volenrelaxin 或安慰剂。
主要终点是在 26 周时左心房（LA）储库应变的变化——这是一种敏感的超声心动图标志，用于评估 LA 合规性和功能。关键次要终点包括充血生物标志物（N-末端 B 型钠尿肽前体，NT-proBNP）、通过估算的肾小球滤过率（eGFR）评估的肾功能以及安全性和耐受性。
由于治疗组患者充血恶化的证据，试验被赞助方提前终止。
主要发现
在 26 周时，最低剂量 Volenrelaxin（25 mg）给药与安慰剂相比，LA 储库应变显著改善（+3.9%，95% CI: 1.1 至 6.6，P = 0.006）。然而，在 50 mg（+1.3%，95% CI: -1.3 至 3.9，P = 0.332）或 100 mg（+0.9%，95% CI: -1.8 至 3.6，P = 0.521）剂量下未观察到此效应，表明缺乏剂量-反应关系。
与预期相反，所有剂量的 Volenrelaxin 治疗均导致 NT-proBNP 水平在 26 周时相对于安慰剂增加了 24.5%（95% CI: 2.0% 至 51.8%）。NT-proBNP 升高是心脏壁应力和充血增加的生物标志物，表明尽管在低剂量下 LA 功能有轻微改善，但容量状态却出现矛盾性恶化。
对肾功能无显著影响，eGFR 变化不显著（+2.2 ml/min/1.73 m²，95% CI: -1.8 至 6.3）。
安全性分析显示，Volenrelaxin 组心力衰竭住院风险增加趋势（风险比 2.64，95% CI: 0.93 至 7.56，P = 0.070）。此外，心血管和肾脏严重不良事件也有接近显著的增加（比值比 2.52，95% CI: 0.95 至 6.68，P = 0.056）。
研究队列的平均年龄为 74 岁，性别分布接近均衡（女性占 49%），平均体重指数为 30.6 kg/m²，31.9% 为 NYHA III-IV 级，反映了具有先进 HFpEF 的代表性人群。
专家评论
这项试验提供了关于在 HFpEF 中使用长效松弛素类似物的重要见解和警示信息。虽然在最低剂量下 LA 储库应变的改善表明对心房合规性有一些有益影响，但缺乏剂量依赖性和同时 NT-proBNP 升高指出了 Volenrelaxin 复杂且可能对立的生理效应。
充血增加和临床结果恶化的迹象引发了对 Volenrelaxin 在这一脆弱人群中与心脏和肾脏生理相互作用机制的担忧。潜在的脱靶效应、血管通透性改变或适应不良的神经内分泌激活可能是这些发现的原因。
局限性包括试验提前终止限制了长期数据，样本量相对较小，无法得出明确的安全性终点结论，以及缺乏详细的机制评估以阐明 LA 功能和充血标志物之间的不一致。未来的研究应探索这些途径，并仔细评估剂量和患者亚组。
结论
总之，基于其生物学原理，Volenrelaxin 作为一种有前景的候选药物，在 HFpEF 患者中并未带来总体临床益处，并且有充血恶化和不良事件增加的信号。尽管在最低剂量下左心房应变有所改善，但在没有对其对心力衰竭病理生理复杂影响的深入了解之前，不应进一步追求这种疗法。
这些发现强调了 HFpEF 药物开发的挑战以及谨慎评估新型药物对心脏、血管和肾脏功能微妙平衡影响的必要性，尤其是在这种异质性综合征中。
参考文献
Borlaug BA, Testani JM, Petrie MC, Wang Z, Cunningham J, Adams KF Jr, Amir O, Bělohlávek J, Bocchi E, Freitas A Jr, Hominal M, Kadokami T, Merkely B, Miller CA, Nuñez J, Verma S, Yilmaz MB, Oru E, Sam F. Effects of volenrelaxin in worsening heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 randomized trial. Nat Med. 2025 Aug 31. doi: 10.1038/s41591-025-03939-6. Epub ahead of print. PMID: 40887551.
