要点
这项来自美国六个前瞻性队列的大型个体数据荟萃分析显示，血管危险因素——当前吸烟、高血压、糖尿病、慢性肾脏病以及卒中史——会显著增加65岁及以上成人发生晚发性癫痫（late-onset epilepsy, LOE）的风险。此外，载脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）ε4等位基因所赋予的遗传易感性也可独立升高该风险。研究提示，LOE往往可能反映潜在的脑血管疾病负担，而非特发性原因。
研究背景
晚发性癫痫（LOE）是指癫痫发作起病年龄≥65岁，近年来在老龄人群中逐渐受到重视。尽管全球人口老龄化趋势明显，LOE的流行病学特征及其危险决定因素仍未被充分阐明。既往研究提示，老年人癫痫的发生可能与血管因素有关，但由于队列样本较小、定义不一致以及缺乏纵向随访，证据仍较有限。随着年龄增长，高血压、糖尿病、慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）和卒中等血管危险因素（vascular risk factors, VRFs）的患病率上升，因此有必要探讨其在诱发LOE中的作用。理解这些风险关系，对于早期识别、降低风险以及针对这一脆弱人群制定适当的预防策略至关重要。
研究设计
本研究为个体参与者数据荟萃分析，整合了美国6个大型基于人群的前瞻性队列，即Epilepsy-Cog Study。纳入队列包括ARIC（Atherosclerosis Risk in Communities）、CHS（Cardiovascular Health Study）、MESA（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis）、REGARDS（Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke study）、WHICAP（Washington Heights/Inwood Columbia Aging Project）和NOMAS（Northern Manhattan Study）。除NOMAS外，癫痫病例的判定均依赖与研究对象关联的Medicare索赔数据，从65岁起开展稳健的纵向监测；为维持随访完整性，要求持续参加按服务收费（fee-for-service）计划。NOMAS则采用基于队列的癫痫判定方法，随访延续至2024年。
社会人口学资料和血管危险因素通过自我报告、临床检查、实验室检测及用药史获得。主要终点为随访期间新发LOE。采用多变量Cox比例风险模型估计个体血管危险因素及遗传因素与新发LOE之间的风险比（hazard ratio, HR），并对相关混杂因素进行校正。完整数据时间跨度为1991年至2024年，共纳入42,000余名参与者，平均年龄71.4岁，平均随访9.3年。
主要结果
在基线时无既往癫痫的42,257名参与者中，1,500例（3.5%）发生了新发LOE，对应发病率为每1,000人年3.8例。分析显示，多种血管危险因素与LOE风险之间存在显著且独立的关联，具体如下：
- 当前吸烟：HR = 1.39（95% CI：1.18–1.64）
- 高血压：HR = 1.17（95% CI：1.04–1.31）
- 糖尿病：HR = 1.42（95% CI：1.25–1.62）
- 慢性肾脏病：HR = 1.29（95% CI：1.13–1.48）
- 卒中史：HR = 1.99（95% CI：1.63–2.43）
- APOE ε4基因型：1个ε4等位基因：HR = 1.22（95% CI：1.07–1.39）；2个ε4等位基因：HR = 1.84（95% CI：1.36–2.50）
上述关联在不同年龄组、性别以及种族/族裔亚群中保持一致，提示尽管人口学特征存在差异，其结论仍具有较好的普适性。既往卒中是最强的危险因素，几乎使LOE风险增加一倍。其他血管危险因素亦带来中等幅度但具有统计学意义的增量风险，支持LOE发生机制中“累积性血管负担”这一假说。
专家点评
这项荟萃分析提供了有力证据，将血管危险因素和脑血管疾病与新发LOE联系起来，支持LOE常常是潜在脑血管病理过程的临床后遗表现这一观点。稳健的队列设计及与Medicare索赔数据的联结，提高了病例判定的可信度和纵向研究的有效性。将APOE ε4识别为独立遗传危险因素，与其在神经退行性变和血管病理中的既有作用一致，也提示其可能通过淀粉样蛋白代谢和脑血管完整性受损等重叠机制发挥作用。
本研究的局限性包括：基于索赔数据的癫痫诊断可能存在误分类，以及尽管进行了多变量调整，仍可能存在残余混杂。此外，药物依从性及血管危险因素随时间的控制情况未能进行动态建模，这可能影响风险效应大小。未来研究应进一步探索血管危险因素与老年人癫痫发生机制之间的生物标志物联系，重点关注神经影像学和分子通路。
从临床实践角度看，这些发现强调了积极管理血管危险因素的重要性，包括戒烟、控制血压、调节血糖及监测肾功能，以降低LOE风险及其相关疾病负担。结果还提示，对于脑血管疾病负担较重的患者，应加强癫痫症状筛查。
结论
这项汇总分析纳入美国6个大型队列、超过42,000名老年人，证实多种可干预的血管危险因素及卒中史与晚发性癫痫风险升高显著相关。APOE ε4基因型的叠加作用进一步表明，其遗传易感性可能与血管健康相互作用。上述数据揭示了LOE的血管性病因，支持将血管与神经系统风险评估整合起来，以改进这一不断增长的患者群体中的疾病识别和预防策略。
提高临床警觉性并严格管理血管合并症，可能有助于降低LOE发病率，最终改善老年人的生活质量并减轻医疗负担。仍需进一步转化研究以阐明其确切病理生理联系，并寻找新的治疗靶点。
资金支持与ClinicalTrials.gov
所提供资料未注明资金来源、研究支持及ClinicalTrials.gov注册号。建议读者查阅原始文献，以获取与Epilepsy-Cog研究队列相关的详细资助披露和试验注册信息。
