研究亮点
这项前瞻性多中心研究表明，在葡萄膜黑色素瘤患者中，15基因表达谱（15-GEP）联合PRAME RNA表达检测的预后准确性不受是否有确认性细胞病理学（confirmatory cytopathology）结果的影响。转移率与分子分型类别相关，而非与细胞病理学状态相关。不过，下一代测序（next-generation sequencing，NGS）显示，在有确认性细胞病理学支持的病例中，葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma，UM）相关变异的检出率更高。
这些结果支持在葡萄膜黑色素瘤的转移监测中，临床上可仅依赖15基因表达谱/PRAME检测，尤其是在无法获得细胞病理学结果时，从而有助于实现个体化患者管理。
研究背景
葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，尽管局部肿瘤控制技术不断进步，远处转移仍然是患者死亡的主要原因。分子预后评估的发展，已使风险分层超越了单纯的临床和组织病理学参数。15基因表达谱（15-GEP）检测已成为一项重要工具，能够较为可靠地预测转移风险。黑色素瘤优先表达抗原（preferentially expressed antigen in melanoma，PRAME）的RNA表达已被纳入分子分型体系，进一步提升了预后评估能力。
传统上，细针穿刺活检（fine-needle aspiration biopsy，FNAB）或其他细胞学技术获得的确认性细胞病理学结果可为分子诊断提供支持，但并非总是可行，且有时会得到无法诊断的标本。因此，有必要明确15-GEP/PRAME预后评估是否能够在不依赖细胞病理学确证的情况下保持有效，尤其是在临床上无法获得或结果不明确时。
研究设计
Collaborative Ocular Oncology Group 2（COOG2）研究是一项前瞻性队列研究，于2017年至2020年在多个具有葡萄膜黑色素瘤（UM）管理经验的中心开展。研究纳入1,537例经诊断为脉络膜和/或睫状体黑色素瘤的患者，排除了虹膜肿瘤以及随访不足6个月者。
所有受试者均接受商业化检测试剂进行15-GEP/PRAME RNA表达谱分析。确认性细胞病理学（confirmatory cytopathology，CCP）结果在可获得时分为“可确证UM”或“提示UM可疑”。患者被分为两组：同时具有15-GEP/PRAME和CCP结果者（GEP+CCP组），以及仅有15-GEP/PRAME结果或细胞病理学结果为无法诊断/未知者（GEP-only组）。研究同时对肿瘤样本进行下一代测序（NGS），以识别UM相关遗传变异。
主要结局为转移性UM的发生率，患者每6个月随访一次。
主要结果
该队列平均年龄为62岁，男女比例大致相当。47.3%（727/1537）的病例获得了确认性细胞病理学结果，而52.7%（810/1537）没有细胞病理学结果或结果无法诊断。
分子分型显示，GEP+CCP组中侵袭性更强的2类/PRAME阳性（Class 2/PRAME+）肿瘤比例显著更高（18.7%），而GEP-only组为8.9%（P＜0.001）。相反，惰性较强的1类/PRAME阴性（Class 1/PRAME−）肿瘤在GEP-only队列中更常见（61.1%），而GEP+CCP组为45.4%（P＜0.001）。
GEP+CCP组有22.7%的患者发生转移进展，GEP-only组为15.4%（P＜0.001）。然而，在按分子分型和PRAME表达进行校正后，同一预后类别内不同细胞病理学组之间的转移率差异并无统计学意义。
NGS分析在1,327例患者中成功完成，结果显示GEP+CCP组94.1%的病例检出UM相关变异，而GEP-only组为71.9%（P＜0.001），提示当有细胞病理学支持诊断时，分子层面的肿瘤确证率更高。
上述数据提示，15-GEP/PRAME分子分型可独立于确认性细胞病理学结果而驱动预后判断和转移风险预测。细胞病理学可增加分子层面的验证，但在同一分子风险分层内并不改变临床结局。
专家评述
COOG2研究通过严格评估确认性细胞病理学在UM预后算法中的必要性，提供了重要的临床启示。在临床实践中，由于肿瘤位置、取样风险或细胞量不足，获取具有诊断价值的细胞病理学结果往往存在困难。本研究支持即使缺乏细胞病理学结果或结果无法诊断，15-GEP/PRAME检测仍具有临床实用性，有助于更早进行风险分层并指导转移监测方案。
值得注意的是，细胞病理学确诊病例中Class 2/PRAME+肿瘤比例较高，可能反映了对临床上更具侵袭性或表现不典型肿瘤更倾向于实施活检的选择偏倚。不同分子分型内转移率无差异，凸显了该基因表达特征在预测结局方面的稳健性。NGS识别UM相关变异可进一步补充分子预后评估，但并非实际风险分层的必需条件。
本研究的局限性包括可能存在转诊偏倚和取样偏倚、细胞病理学判读差异，以及排除虹膜黑色素瘤。未来研究可进一步扩充分子谱系整合，并在更为多样的临床场景中评估其实践适用性。
结论
Collaborative Ocular Oncology Group Study 2证实，15-GEP/PRAME预后分型可在不依赖确认性细胞病理学的情况下保持准确性。鉴于获取细胞病理学确证存在困难，该分子检测可作为指导UM患者转移风险评估与监测的独立依据。
应用15-GEP/PRAME检测可通过识别高风险患者以加强随访或辅助治疗，同时避免对低风险患者实施过度强化干预，从而促进个体化临床管理。这项研究是眼部黑色素瘤精准肿瘤学领域的重要一步。
基金资助与ClinicalTrials.gov
关于COOG2研究的资助来源及注册状态的详细信息，可参见原始发表论文。建议临床医生和研究人员查阅JAMA Ophthalmology文章及相关临床试验注册平台，以获取更多方法学细节。
参考文献
- Lane AM, et al. Cytopathology and Prognostic Accuracy of 15-GEP/PRAME: The Collaborative Ocular Oncology Group Study 2. JAMA Ophthalmol. 2026;144(10):XYZ-XYZ. PMID: 42879143.
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