要点
- 乌帕替尼（Upadacitinib）是一种选择性Janus激酶1（Janus kinase 1，JAK1）抑制剂，在两项平行的Ⅲ期试验中，显著降低了重度斑秃（alopecia areata，AA）成人及青少年患者的脱发严重程度。
- 24周安慰剂对照期结果显示疗效显著：接受乌帕替尼治疗的患者中，超过44%至55%达到SALT评分≤20，而安慰剂组不足4%。
- 不同剂量（15 mg和30 mg，每日1次）及不同年龄组的安全性特征一致；与其他JAK抑制剂相比，未观察到新的安全性信号。
- 这些结果满足了AA领域尚未被满足的临床需求，尤其是青少年患者；乌帕替尼有望成为一种前景良好的口服全身治疗选择。
背景
斑秃（alopecia areata，AA）是一种慢性免疫介导性疾病，可导致非瘢痕性脱发。其患病率约为2%，并可能对心理状态及生活质量造成深远影响。重度疾病通常定义为Severity of Alopecia Tool（SALT）评分≥50，长期以来一直缺乏兼具疗效与可接受安全性的系统治疗，尤其是在青少年患者中。尽管利特昔替尼（ritlecitinib）已为青少年提供了获批治疗选择，但其疗效与安全性仍存在局限，因此有必要探索更多系统治疗方案。
JAK抑制剂通过调节与疾病发病机制密切相关的免疫通路，已成为AA的一类新型治疗药物。乌帕替尼对JAK1的选择性抑制，可能在提供强效疗效的同时，减少较低选择性JAK抑制剂所见的靶外作用。
核心内容
两项平行Ⅲ期随机临床试验（UP-AA1和UP-AA2）的证据
这两项全球、多中心、重复设计的Ⅲ期试验评估了乌帕替尼在1399例12岁至<64岁重度AA患者中的疗效与安全性，基线平均SALT评分约为84。两项研究设计完全一致，包括24周双盲安慰剂对照治疗期，以及随后28周盲法延长期。
患者按2:2:1比例随机分配至每日口服乌帕替尼15 mg、30 mg或安慰剂组。主要终点为第24周达到SALT≤20（头皮毛发覆盖率至少80%）；次要终点包括眉毛/睫毛再生及生活质量相关指标。
疗效结果
– 在两项试验中，乌帕替尼两个剂量在第24周达到SALT≤20的比例均显著优于安慰剂：15 mg组分别为45.2%和44.6%，30 mg组分别为55.0%和54.3%，而安慰剂组仅为1.5%和3.4%。
– 疗效最早可在第4周观察到，并持续至第24周。
– 与安慰剂相比，更多患者达到更严格的终点，如SALT≤10及完全毛发再生（SALT=0）。
– 临床医生报告的结局显示眉毛和睫毛再生明显改善。
– 患者总体印象评分表明，大多数患者在第24周认为病情有明显或中度改善。
安全性概况
– 治疗期间出现的不良事件总体为轻度至中度；常见不良事件包括上呼吸道感染、痤疮、肌酸磷酸激酶升高和鼻咽炎。
– 严重不良事件发生率较低，且各剂量组相近：15 mg组为1.6%，30 mg组为2.3%，安慰剂组为0.4%。
– 与乌帕替尼在其他已获批适应证中的既有安全性特征相比，未出现新的安全性信号。
– 青少年与成人中的安全性结果一致。
来自真实世界和儿科数据的支持性证据
– 一项为期4.5年的回顾性队列研究纳入了包括乌帕替尼在内的JAK抑制剂，结果显示其在AA和特应性皮炎患者中具有良好的安全性，代谢及感染相关不良事件可管理。
– 系统综述强调，乌帕替尼等JAK抑制剂在儿科皮肤病学中作为有效且耐受性良好的治疗具有前景，正在进行的Ⅲ期试验也支持其适应证拓展。
专家点评
这两项Ⅲ期试验构成了关键证据，确立了乌帕替尼作为重度AA一种高度有效的口服全身治疗方案，可快速带来显著毛发再生，并改善以患者为中心的结局，且疗效可持续维持。其严谨的重复设计增强了结果可重复性的可信度。
乌帕替尼对JAK1的选择性抑制，可能在疗效与安全性之间实现较理想的平衡；但鉴于JAK抑制本身理论上与感染、恶性肿瘤等风险相关，仍需长期监测。
临床医师应结合患者个体情况解读这些数据，在快速毛发再生获益与罕见严重不良事件风险之间进行权衡。该研究纳入青少年患者，回应了这一年轻人群中一个重要的治疗空白。
乌帕替尼与现有治疗（如利特昔替尼和巴瑞替尼，baricitinib）的整合应用仍需个体化决策，并有待进一步头对头研究支持。
结论
乌帕替尼在成人及青少年重度斑秃患者中显示出积极的获益-风险特征，可带来快速而显著的毛发再生以及有临床意义的生活质量改善。这两项大型Ⅲ期试验为其潜在监管批准及纳入治疗指南奠定了基础，并有望满足这一难治人群尚未被满足的医疗需求。
未来研究应重点关注长期安全性、与其他JAK抑制剂的比较有效性，以及治疗时长和给药策略的优化，以最大化患者获益。