亮点
– 乌帕达西替尼治疗在第4周即实现最小疾病活动度（MDA），并在第24周和第48周显著增加MDA，无论是在寡关节型还是多关节型银屑病关节炎（PsA）患者中。
– 在24周后，总体有41.5%的患者达到MDA（寡关节型为55.8%，多关节型为32.0%），这些获益在48周时基本维持。
– 非常低疾病活动度（VLDA）和DAPSA缓解率从基线的0%上升到48周时的临床有意义水平，尤其是在寡关节型患者中。
– 安全性结果与既往临床试验一致：感染是最常见的事件，未发现新的信号。
背景：临床需求和治疗背景
银屑病关节炎（PsA）是一种异质性炎症性疾病，结合了肌肉骨骼炎症（外周关节炎、附着点炎、轴向疾病）和皮肤及指甲银屑病。疾病负担范围从少数肿胀关节的寡关节型表现到广泛滑膜炎、进行性结构损伤和生活质量受损的多关节型形式。治疗目标包括迅速控制症状和体征、预防结构损伤以及改善患者功能和生活质量。最小疾病活动度（MDA）是用于PsA的经过验证的治疗目标复合指标，涵盖多个疾病领域，并在试验和临床实践中越来越多地使用。
Janus激酶（JAK）抑制剂，包括JAK1选择性抑制剂乌帕达西替尼，在PsA的多项III期随机试验中显示了多种终点的有效性。然而，随机对照试验（RCTs）招募的是选定的人群，可能无法反映常规护理的异质性。因此，真实世界数据对于了解不同临床表型在日常实践中的有效性、起效时间和安全性具有重要价值。
研究设计：UPJOINT概述
UPJOINT是一项上市后、多中心、观察性研究（ClinicalTrials.gov NCT04758117），旨在评估乌帕达西替尼在48周内治疗活动性PsA患者的有效性和安全性。关键设计特点：
- 人群：接受乌帕达西替尼治疗的活动性PsA患者。根据寡关节型（oPsA）与多关节型（pPsA）表型预设亚组。
- 干预措施：由治疗医生根据当地标签自行决定开具乌帕达西替尼；治疗开始独立于研究参与。
- 终点：主要终点是在连续使用乌帕达西替尼治疗24周时达到MDA的患者比例。次要终点包括在24周应答者中维持至48周的MDA、非常低疾病活动度（VLDA）率和DAPSA缓解率在多个时间点（基线、4周、12周、24周、36周和48周）的变化。
- 分析：有效性数据集包括364名患者的观察分析。安全性数据在单独的数据集中收集，使用标准化AE记录和MedDRA编码。
主要发现
基线特征和临床背景
在基线时，MDA较为罕见：仅3.6%的患者总体（寡关节型为7.1%，多关节型为1.3%）在开始使用乌帕达西替尼前处于MDA状态，这表明大多数接受治疗的患者尽管接受了之前的治疗，但仍处于活动性疾病状态。详细的基线人口统计学和既往治疗数据未包含在主要总结中，但有助于解释真实世界有效性和潜在的表型差异。
主要结局——24周和48周的MDA及维持情况
在开始使用乌帕达西替尼后，达到MDA的患者比例显著增加。在24周时，总体有41.5%的患者达到MDA。按表型分层后，55.8%的寡关节型PsA患者和32.0%的多关节型患者在24周时达到MDA。
重要的是，这些改善在很大程度上得以维持：在48周时，55.8%的寡关节型患者和35.1%的多关节型患者处于MDA。这一模式表明，寡关节型的绝对应答率较高，但在两种表型中均有临床意义的获益。
起效速度
值得注意的是，早期即观察到有意义的改善。在4周时，38.4%的寡关节型患者和16.3%的多关节型患者已达到MDA。这种早期快速应答在临床上相关，因为及时的症状缓解可以减少残疾并提高依从性。
其他复合结局：VLDA和DAPSA缓解
严格的疾病控制率也有所改善。在基线时，两种表型的VLDA和DAPSA缓解率均为0%，但在48周时有所上升。在48周时，22.2%的寡关节型患者和14.3%的多关节型患者达到了VLDA。在48周时，24.2%的寡关节型患者和14.9%的多关节型患者观察到DAPSA缓解。这些结局反映了超出MDA的更深疾病静止状态，考虑到纳入的常规患者范围广泛，这是令人鼓舞的。
安全性
安全性数据在单独的标准化数据集中捕获。在可评估安全性的患者中，127名（33.3%）经历了213例被认为与乌帕达西替尼有合理可能性相关的不良事件。41例严重不良事件发生在26名患者（6.8%）。感染是最常报告的关注事件。重要的是，未发现新的或意外的安全信号，但相对于既往临床试验和已知的乌帕达西替尼安全性概况，仍需在更大、更长时间的队列中继续药物流行病学监测。
解读和专家评论
UPJOINT提供了补充III期随机数据的真实世界证据，证明乌帕达西替尼在寡关节型和多关节型PsA的常规临床实践中有效且通常耐受良好。几点值得强调：
- 与RCT的一致性：响应的幅度和轨迹——快速起效并在48周内持续改善——与III期项目中的观察结果一致，支持外部有效性。
- 表型差异：寡关节型疾病的绝对MDA、VLDA和DAPSA缓解率高于多关节型疾病。这可能反映了较低的基线关节负担、不同的结构性损伤或既往治疗暴露的差异；这种亚组反应在临床上是合理的，但需要谨慎解释。
- 快速效果：在4周时，相当一部分患者达到MDA，支持快速药理动力学效应，与症状控制和患者期望相关。
- 安全性概况：感染和严重不良事件的发生率在预期范围内；没有新的信号是令人放心的，但在更大、更长时间的队列中继续药物流行病学监测仍然重要。
局限性和普适性
UPJOINT的观察性设计具有优势（广泛的适用性、真实世界实践的异质性）和固有的局限性。没有随机对照组，因此有效性测量不受时间趋势或回归均值的影响。观察分析不考虑因治疗中断或失访而缺失的数据；如果中断是非随机的，这可能会偏差估计值。指示偏倚和既往治疗或合并症的异质性可能影响观察结果。单独的安全性数据集和缺乏对照限制了对不良事件的因果推断。最后，需要详细的基线特征（如既往生物制剂暴露、疾病持续时间、结构性损伤）来解释亚组差异。
临床意义
对于临床医生，UPJOINT支持乌帕达西替尼在寡关节型和多关节型PsA的常规护理环境中能够快速且持久地控制疾病活动。数据强化了关节受累较轻的患者可以达到特别高的MDA和VLDA率。关于与其他靶向药物的序贯决策，仍需权衡个体患者因素（既往治疗失败、合并症、感染风险、妊娠计划）并与当地指南保持一致。
结论和未来方向
UPJOINT的主要分析表明，乌帕达西替尼在异质性的、真实世界的PsA人群中产生了临床有意义且快速的疾病控制改善，其安全性与既往临床试验一致。获益早在4周时就已显现，并在许多患者中持续至48周，无论是寡关节型还是多关节型。
未来工作应寻求：
- 提供调整后的分析，以基线混杂因素和既往治疗为依据，细化效应估计。
- 使用倾向评分方法或实用设计，在常规实践中将乌帕达西替尼与其他靶向疗法进行头对头比较。
- 探索持续深度缓解（VLDA/DAPSA缓解）的预测因子，并在更长时间的随访中描述结构性结局。
- 扩大安全性监测，以更大的人群和更长的时间来细化罕见事件的风险估计。
资金和试验注册
该研究是一项上市后、多中心观察性研究（NCT04758117）。资金和赞助详情见原始出版物（Werner et al., Rheumatol Ther. 2025）。ClinicalTrials.gov标识符：NCT04758117。
参考文献
Werner SG, Schwarze I, Baraliakos X, Fiene M, Walter J, Girard T, Laliberté MC, Jeromin K, Baschuk N, Allard‑Charmard H, Bessette L, Hueber AJ. 乌帕达西替尼治疗寡关节型和多关节型银屑病关节炎的有效性和安全性：UPJOINT研究的主要分析。Rheumatol Ther. 2025年11月5日。doi: 10.1007/s40744-025-00802-5. 网络版提前发布。PMID: 41191276。
AI缩略图提示
现代风湿病诊所的高分辨率图像：一名中年患者手臂上有轻微的银屑病，手指关节明显肿胀，坐在一位正在查看平板电脑的医生对面，平板电脑上显示了改善的临床图表（减少的肿胀/压痛关节计数、DAPSA评分）和时间轴；温暖、充满希望的光线，专业着装，中性背景，清晰聚焦于平板电脑屏幕和患者的双手。
