亮点
- 启动GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）与DPP-4抑制剂相比，心力衰竭住院（HHF）的风险降低23%。
- 在直接的真实世界比较中，GLP-1RAs在预防HHF方面的有效性与SGLT-2抑制剂相当，加权危险比为1.02。
- 对于基线心血管风险最高的患者，HHF的绝对风险降低最为显著，建议采取针对性的治疗升级策略。
- 目标试验模拟方法提供了强有力的证据，弥合了限制性随机对照试验与异质性观察数据之间的差距。
背景
2型糖尿病（T2D）患者发生心力衰竭（HF）的风险显著升高，这一状况对发病率、死亡率和医疗成本贡献巨大。虽然钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2is）已确立为预防心力衰竭住院（HHF）的基石，但GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）在此特定结果中的作用仍存在争议。早期的心血管结局试验（CVOTs）主要关注主要不良心血管事件（MACE），HHF通常作为次要或探索性终点，结果不一。
临床上迫切需要了解GLP-1RAs的心力衰竭益处是否为类别效应，以及它们与其他降糖疗法在常规临床护理中的表现如何。当前指南越来越重视心肾保护而非单纯血糖控制，但GLP-1RAs与SGLT-2is（目前HF的标准治疗）的比较效果在头对头临床试验中仍未得到充分探讨。本综述综合了来自大规模目标试验模拟的最新证据，以阐明这些治疗关系。
关键内容
目标试验模拟：真实世界证据的方法学严谨性
核心证据来源于使用瑞典斯德哥尔摩（2010-2021年）的人口健康数据进行的复杂目标试验模拟。该方法旨在利用观察数据模仿随机对照试验（RCT）的设计，从而减少与真实世界证据（RWE）相关的常见偏倚，如生存时间偏倚和选择偏倚。研究模拟了两个不同的试验：一个比较GLP-1RA与二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4is），另一个比较GLP-1RA与SGLT-2is。
为了确保组间的平衡，研究人员使用逆概率治疗加权（IPTW）调整了72个不同的混杂因素，包括基线合并症、实验室值（HbA1c、肾功能）和同时使用的药物。使用MACE作为阳性对照结局进一步验证了模型，因为观察到的GLP-1RA使用后MACE的减少与既定的RCT结果完全一致。
GLP-1RA vs. DPP-4抑制剂：确认心血管优势
在涉及32,979名患者的第一个模拟试验中，GLP-1RAs显示出相对于DPP-4is的明显临床优势。在3年期间，GLP-1RA启动者的HHF绝对风险为3.4%，而DPP-4i启动者为4.3%。这转化为加权危险比（HR）为0.77（95% CI, 0.66–0.91）。这一发现意义重大，因为它表明GLP-1RAs在心力衰竭加重方面提供了实质性保护，相较于技术上“中性”的DPP-4is。亚组分析在不同年龄、性别甚至有心力衰竭病史的患者中均证实了这些结果。
巨人的较量：GLP-1RA vs. SGLT-2抑制剂
斯德哥尔摩研究（目标试验2）最引人注目的发现是GLP-1RAs与SGLT-2is的比较。包括30,104名患者，分析显示两类药物的HHF风险几乎相同（GLP-1RA为3.6%，SGLT-2i为3.3%；HR 1.02 [95% CI, 0.85–1.18]）。多年来，临床共识认为SGLT-2is在心力衰竭方面具有独特效力。然而，这些数据表明，在常规临床实践中，GLP-1RAs可能提供相当的HHF保护。这种一致性在个别药物如利拉鲁肽和索马鲁肽中也得到了证实，表明现代GLP-1RAs具有强大的类别效应。
风险分层和临床预测
研究指出，基线时心力衰竭风险较高的患者的实际风险差异——避免住院的患者数量——最大。这与糖尿病护理向基于风险的个性化治疗转变的趋势相符。相关文献（例如，Pop-Busui等，《糖尿病护理》2025年）强调筛查脑钠肽（NP）水平以预测T2D患者的心力衰竭和死亡的重要性。将NP筛查与GLP-1RAs或SGLT-2is的高心血管效益相结合，可能是糖尿病患者预防心脏病学的下一个前沿。
专家评论
这项目标试验模拟的结果挑战了传统糖尿病药物的等级结构。历史上，SGLT-2is用于心力衰竭，而GLP-1RAs用于动脉粥样硬化性MACE。新的证据表明，这些界限正在模糊。机制上，GLP-1RAs可能通过间接途径减少HHF：改善内皮功能、减少全身炎症和显著减重，从而减轻心脏的血流动力学负担。与SGLT-2is通过直接的利尿和肾脏钠调节作用不同，GLP-1RAs可能通过更广泛的代谢和抗炎谱实现心血管稳定。
然而，临床医生必须保持谨慎。尽管目标试验模拟非常稳健，但它们不能替代双盲RCT。一个争议点仍然存在：研究显示GLP-1RA与SGLT-2i的风险相似，但这并不意味着GLP-1RAs应取代SGLT-2i用于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者，其中SGLT-2i的证据不可动摇。相反，这一证据支持早期使用GLP-1RAs作为高危T2D患者心力衰竭一级预防的强大工具。
结论
T2D管理的格局已从以血糖为中心转变为器官保护。GLP-1RAs在真实世界的模拟试验环境中已被证明可以提供实质性的HHF保护——优于DPP-4is且与SGLT-2is相当。这些发现强化了在疾病早期启动高效益治疗的重要性，特别是在通过生物标志物如脑钠肽识别的高危患者中。未来的研究应重点关注GLP-1RAs与SGLT-2is的协同效应，潜在地提供一种“双重抑制”策略，几乎消除糖尿病人群的心力衰竭超额风险。
参考文献
- Xu Y, Huang T, Zhang Y, Ji D, Tuttle KR, Carrero JJ, Fu EL. 风险心力衰竭住院风险：2型糖尿病患者中GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂的比较。Circulation. 2026年2月24日。PMID: 41732861。
- Pop-Busui等。筛查脑钠肽水平可预测1型和2型糖尿病患者的心力衰竭和死亡。Diabetes Care. 2025;48:2145-2153。PMID: 41719468。
- Sun等。SGLT2i与二甲双胍在2型糖尿病患者中预防谵妄：一项真实世界、头对头比较研究。Diabetes Care. 2025;48:1361-1369。PMID: 41719462。
