引言：NSCLC新辅助治疗的演变
可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的管理在过去五年中经历了巨大的变化。历史上，尽管成功进行了手术切除，早期NSCLC患者的五年生存率仍然不理想，主要是由于系统性复发率高。随着新辅助免疫治疗的出现，特别是与铂类为基础的化疗联合使用时，临床预期被重新定义。例如，CheckMate 816等试验表明，实现主要病理反应（MPR）或病理完全缓解（pCR）是改善无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）的有力替代指标。然而，虽然化免联合治疗设定了新的基准，研究人员仍在探索更有效的组合，以最大限度地提高应答深度，并解决可能无法耐受强化化疗的患者。ALTER-L043试验是一项多中心、随机、II期研究，进入这一领域，探讨PD-1抑制剂、多激酶抗血管生成药物和化疗的协同作用。
ALTER-L043的成功亮点
发表在《信号转导与靶向治疗》上的ALTER-L043试验（NCT04846634）提供了令人信服的证据，支持使用Penpulimab——一种程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂——与安罗替尼联合使用。安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制VEGFR、FGFR、PDGFR和c-Kit。该研究最显著的发现是在三联疗法组（Penpulimab加安罗替尼和化疗）中观察到76%的MPR率。这一数字显著优于历史基准，即单独使用新辅助化免联合治疗的MPR率通常在30%至45%之间。此外，该试验还提供了一个无化疗的新辅助选项，其MPR超过50%，为表现状态较差或有细胞毒性药物禁忌症的患者提供了潜在的生命线。
研究设计和患者选择
ALTER-L043试验设计为一项开放标签、多中心、随机、II期研究，旨在评估不同Penpulimab为基础的围手术期方案的有效性和安全性。从2021年底到2024年初，共有90名可切除NSCLC患者入组，并按1:1:1的比例随机分配到三个干预组之一：
A组：三联疗法
患者接受3到4个周期的新辅助治疗，包括Penpulimab（200 mg，第1天）、安罗替尼（12 mg，第1-14天）和铂类双药化疗。随后进行手术和匹配的辅助治疗。
B组：化免联合治疗
患者接受Penpulimab（200 mg）和铂类双药化疗，作为试验背景下的标准治疗对照组。
C组：无化疗方案
患者接受Penpulimab（200 mg）和安罗替尼（12 mg），探讨双重靶向和免疫治疗在没有化疗毒性的潜在效果。
主要终点是由研究者评估的接受确定性手术患者的MPR率。次要终点包括pCR率、手术可行性以及整个治疗过程中的安全性。
疗效结果：MPR和pCR的新基准？
ALTER-L043试验的结果强调了三联组合的强大临床活性。在每组30名患者中，手术率差异显著。在三联组（A组）中，92.6%的患者接受了确定性手术。B组的手术率为89.7%，而无化疗组（C组）的手术率降至70.0%。
三联疗法的优势
在A组中，病理反应数据非常出色。在那些接受手术的患者中，MPR率达到76.0%（95% CI 54.9–90.6），pCR率为52.0%（95% CI 31.3–72.2）。这些结果表明，在化免联合治疗基础上加入安罗替尼可以为肿瘤创造一个高度不利的环境，从而在术前达到前所未有的病理清除水平。
标准和无化疗替代方案
B组（Penpulimab加化疗）显示MPR为57.7%，pCR为50.0%，这与其他类似组合的II期和III期研究一致或略高。最有趣的是，C组（无化疗）达到了52.4%的MPR和38.1%的pCR。尽管该组的手术率较低，但在那些确实进入手术室的患者中，应答深度表明仅使用安罗替尼和Penpulimab就具有显著的抗肿瘤活性。
安全性和手术可行性
新辅助试验的一个关键问题是，治疗方案的强度是否会引发导致手术延迟或取消的治疗相关不良事件（TRAEs）。在ALTER-L043中，三联组的3级及以上TRAE发生率为26.7%，化免联合治疗组为20.0%，无化疗组为30.0%。无化疗组的较高毒性主要归因于安罗替尼特有的效应，如高血压或手足综合征，而不是免疫相关事件。
至关重要的是，三联疗法并未增加手术复杂性或术后并发症，与其它组相比。A组的高确定性手术率（92.6%）证实，在新辅助治疗中加入多激酶抑制剂是可行的，并且不会导致不可容忍的组织脆性或血管并发症，这些通常是抗血管生成药物的担忧。
专家评论：机制协同和临床转化
Penpulimab-安罗替尼-化疗三联疗法的高效性可以通过多种生物学机制来解释。像安罗替尼这样的抗血管生成药物不仅剥夺了肿瘤的血液供应；在适当剂量下，它们还能促进“血管正常化”。在正常的肿瘤中，血管是混乱和渗漏的，导致间质液压力高，阻碍化疗药物和免疫细胞穿透肿瘤核心。通过正常化这些血管，安罗替尼可能改善化疗药物的递送和由Penpulimab激活的CD8+ T细胞的浸润。
此外，Penpulimab是一种独特的PD-1抑制剂。它被设计成IgG1变体，消除了Fc-γ受体结合，从而减少抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）对T细胞的影响。这使得对肿瘤的免疫反应更加持久和有效，与一些传统PD-1抑制剂相比。
然而，我们必须保持谨慎。无化疗组（70%）的较低手术率表明，没有化疗的情况下，某些肿瘤可能无法充分降期，或在新辅助窗口期内发生疾病进展。对于大多数适合的患者，三联疗法仍然是最稳健的选择，而无化疗方案需要进一步完善，以确定哪些特定生物标志物（如PD-L1表达或TMB）可能预测成功。
结论
ALTER-L043试验代表了在寻求更有效的NSCLC围手术期治疗方面的重要一步。通过证明Penpulimab、安罗替尼和化疗的三联疗法可以实现76%的MPR，该研究为未来的III期试验设定了高标准。对于临床医生而言，这些结果提供了强有力的证据，表明在新辅助方案中加入抗血管生成治疗不仅是安全的，而且可能对患者预后产生变革性影响。随着长期生存数据的等待，这里看到的病理反应率为减少复发和改善可切除肺癌患者的生活提供了实质性的希望。
资金和支持
本研究得到了多个国家级卫生研究基金和正大天晴药业集团的支持。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04846634。
参考文献
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