亮点
TRACE-5试验为替奈普酶在晚期后循环卒中的应用提供了有力证据。主要亮点包括：
- 替奈普酶（0.25 mg/kg）显著增加了患者在90天内达到功能独立（mRS 0-1）的比例，与标准医疗治疗相比。
- 在从症状出现或最后已知良好时间起24小时内的广泛窗口内观察到了治疗效果。
- 两组的安全性相似，未发现有症状颅内出血（sICH）或全因死亡率的显著增加。
- 这些发现支持替奈普酶作为可行的药物干预手段，既可单独使用，也可作为基底动脉闭塞（BAO）血管内取栓术的桥梁。
引言：基底动脉闭塞的挑战
基底动脉闭塞（BAO）是缺血性卒中最致命的形式之一，历史上如果没有实现再通，其死亡率高达80-90%。与前循环卒中通常表现为明显的半球功能障碍不同，BAO可以表现出广泛的症状——从孤立的颅神经麻痹到闭锁综合征和昏迷——这使得早期诊断具有挑战性。
急性缺血性卒中的静脉溶栓（IVT）治疗窗口传统上限制在4.5小时内。虽然血管内取栓术（EVT）彻底改变了大血管闭塞的管理，但其可用性通常仅限于综合性卒中中心。此外，关于IVT在晚期窗口（超过4.5小时）或特别针对BAO的证据相比前循环数据较为稀少。TRACE-5试验旨在解决这一关键缺口，评估替奈普酶（一种基因工程改造的阿替普酶变体）是否能延长这些高风险患者的获益窗口。
溶栓的发展：为什么选择替奈普酶？
替奈普酶（TNK-tPA）在药理学上具有多项优势，超过了传统的金标准阿替普酶。它具有更高的纤维蛋白特异性，理论上减少了系统性纤维蛋白原的消耗，降低了出血并发症的风险。此外，替奈普酶的半衰期更长，允许单次推注给药，而不是持续输注。这使其在紧急情况下特别有吸引力，适用于需要快速转运到有能力进行干预的中心的“滴灌和转运”协议。
先前的研究，如EXTEND-IA TNK，表明替奈普酶在大血管闭塞中可能比阿替普酶更有效地实现早期再通。TRACE-5试验在此基础上进一步发展，专门针对后循环和24小时扩展时间框架。
TRACE-5研究设计和方法
TRACE-5是一项在中国66个专业卒中中心进行的多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点、优效性、三期试验。该研究旨在提供替奈普酶与标准医疗治疗（SMT）在24小时窗口内的明确比较。
患者群体和纳入标准
试验共招募了452名18岁及以上的患者。符合条件的参与者确诊为由BAO引起的卒中，并且在症状出现或最后已知良好时间后的24小时内。一个关键的纳入标准是在卒中前的改良Rankin量表（mRS）评分为3或更低，确保研究人群具有合理的基线功能状态。患者必须符合研究者评估的静脉溶栓条件。
干预组和对照组
参与者以1:1的比例随机分配接受以下治疗之一：
- 替奈普酶组：单次静脉推注0.25 mg/kg（最大25 mg）。
- 标准医疗治疗（SMT）组：如果在4.5小时窗口内，则包括静脉注射阿替普酶（0.9 mg/kg，最大90 mg）、抗凝治疗或抗血小板治疗。
重要的是，两组患者如果需要，都可以进行血管内取栓术（EVT），反映了临床实践中溶栓通常作为机械干预的桥梁。
主要和次要终点
主要疗效终点是在90天时的功能良好预后，定义为mRS评分0-1或恢复到卒中前的mRS评分（对于基线评分为2-3的患者）。安全性终点包括36小时内有症状的颅内出血（sICH）的发生率和90天的全因死亡率。
结果：替奈普酶的有效性和安全性
从2024年1月到2025年6月，试验成功随机分配了221名患者到替奈普酶组，231名患者到SMT组。平均年龄为66.4岁，约71%为男性。值得注意的是，总队列中有49%的患者随后接受了机械取栓术。
主要结局：功能独立
替奈普酶组38%（83/221）的患者达到了主要结局，而SMT组为29%（66/231）。调整后的相对风险（aRR）为1.50（95% CI 1.09-2.08，p=0.014）。这代表了功能恢复的统计学显著和临床意义重大的改善。绝对风险差异表明，每11名用替奈普酶治疗的患者中，就有一名额外的患者达到功能独立。
安全性：sICH和死亡率
在延长溶栓窗口时，安全性是一个重要的考虑因素。TRACE-5研究表明，替奈普酶并未损害患者的安全性。36小时内有症状的颅内出血发生在替奈普酶组的2%（4/221）患者中，而SMT组为3%（7/231）（aRR 0.58，95% CI 0.17-1.99）。90天的全因死亡率在两组间也相似（29% vs. 31%），重度残疾（mRS 5-6）的患者比例也是如此。
亚组分析和程序背景
初步的亚组分析表明，无论患者是否随后进行了EVT，替奈普酶的获益是一致的。这表明替奈普酶在没有取栓能力的中心作为独立治疗时具有价值，也可以作为桥梁剂，有助于更容易地取栓或远端主闭塞处微血管的再灌注。
临床解读和专家评论
TRACE-5的结果有望改变后循环卒中的管理范式。传统上，对晚期窗口使用IVT的犹豫主要是基于对梗死组织出血转化的担忧。然而，TRACE-5中的低sICH率表明，后循环可能更具韧性，或者替奈普酶的药理学特性特别适合这个扩展窗口。
扩展窗口：生物学合理性
由于后颅窝侧支循环的性质，BAO的24小时窗口在生物学上是合理的。强大的侧支循环可以维持较长时间的可挽救脑干组织，这在大脑中动脉区域通常看不到。通过在这个窗口内提供纤维蛋白特异性溶栓药物，临床医生可以潜在地挽救关键的呼吸和运动通路，否则这些通路会因梗死而丧失。
局限性和普遍性
尽管结果令人信服，但仍需考虑一些局限性。该研究完全在中国人群中进行，该人群可能比西方人群具有更高的颅内动脉粥样硬化疾病（ICAD）患病率。这些结果是否直接适用于更多心源性卒中的人群仍有待确认。此外，尽管通过盲法终点评估缓解了偏倚风险，但开放标签设计在围手术期管理中存在固有的偏倚风险。
结论：后循环卒中管理的转变
TRACE-5试验标志着卒中神经学的一个重要里程碑。通过证明替奈普酶在基底动脉闭塞发病后24小时内既安全又有效，该研究为临床医生提供了一个强大的新工具。随着替奈普酶在全球范围内逐步取代阿替普酶用于卒中治疗，TRACE-5的证据表明，我们应该更加积极地治疗晚期出现的后循环闭塞。
资助和试验注册
本研究由非传染性慢性病-国家科技重大专项、北京市杰出青年科学基金、国家自然科学基金和石家庄四药有限公司广州瑞康制药公司资助。试验注册号为ClinicalTrials.gov，NCT06196320。
参考文献
1. Xiong Y, et al. Tenecteplase versus standard medical treatment for basilar artery occlusion within 24 h (TRACE-5): a multicentre, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint, superiority, phase 3 trial. Lancet. 2026 Feb 5. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02633-9.
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3. Jovin TG, et al. Trial of Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke due to Basilar-Artery Occlusion. N Engl J Med. 2022;387(15):1373-1384.
