亮点
– 在 SURMOUNT-1 中患有肥胖和糖尿病前期的参与者中，Tirzepatide（5/10/15 毫克每周）在第 176 周时与安慰剂相比，产生了剂量依赖性的 10 年预测 ASCVD 和总心血管疾病风险的降低。
– 预测的 10 年进展至 2 型糖尿病的风险显著下降（与安慰剂相比，CMDS 绝对降低约 13-16 个百分点）。
– 风险降低与体重减轻和心血管代谢参数改善相关；结果支持 Tirzepatide 在该人群中的潜在广泛心血管代谢益处，但最终临床结局数据仍在等待。
背景：临床背景和未满足的需求
肥胖和糖尿病前期是高度流行的状况，显著增加未来发生 2 型糖尿病（T2D）和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险。即使是适度的体重减轻也能改善血糖指数、血压和血脂，从而降低心血管代谢风险。然而，直到最近，能够有意义地改变长期疾病风险的持久性减肥药物干预措施一直有限。
Tirzepatide 是一种每周一次的双重葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，可产生显著的体重减轻和血糖改善。SURMOUNT-1 计划评估了 Tirzepatide 在无糖尿病的肥胖成人中的体重管理效果；部分基线时有糖尿病前期。Hankosky 等人（Diabetes Obes Metab. 2025）的事后分析应用经过验证的风险模型来估计基于三年试验数据的 Tirzepatide 治疗后 10 年预测的心血管疾病（CVD）和 2 型糖尿病（T2D）风险变化。
研究设计和方法
这是 SURMOUNT-1 的事后分析，一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验。关键特点：
- 人群：2,539 名成人，体质指数（BMI）≥30 kg/m² 或 ≥27 kg/m² 且有一种与体重相关的合并症，排除糖尿病。分析重点是基线时患有肥胖和糖尿病前期的亚组。
- 干预：每周一次皮下注射 Tirzepatide，剂量逐步增加至 5 毫克、10 毫克或 15 毫克，与匹配的安慰剂对比。本次分析的持续时间：176 周（3 年）治疗。
- 终点：原试验的主要共同终点是体重百分比变化和实现 ≥5% 体重减轻。对于事后工作，使用经过验证的风险预测工具在基线和第 176 周评估 10 年 ASCVD、心力衰竭（HF）、总心血管疾病和进展至 T2D 的风险。
- 风险模型：分析使用了 ACC/AHA 合并队列方程（ASCVD）和 PREVENT 风险模型（ASCVD），以及心力衰竭和总心血管疾病的方程，以及 10 年 T2D 风险的 Cardiometabolic Disease Staging（CMDS）工具。使用混合效应重复测量模型，在治疗方案估计量（无论是否停药的意向治疗）下比较基线至第 176 周的 Tirzepatide 剂量组和安慰剂组的变化。
主要结果
主要发现总结如下。除非另有说明，所有与安慰剂的比较均具有统计学意义（p < 0.0001）。
预测的 10 年 ASCVD 风险
使用 ACC/AHA 合并队列方程，从基线到第 176 周预测的 ASCVD 风险的平均百分比变化以剂量依赖方式减少，而安慰剂则增加。报告的平均百分比变化为：
- Tirzepatide 5 毫克：−4.6%
- Tirzepatide 10 毫克：−7.5%
- Tirzepatide 15 毫克：−9.2%
- 安慰剂：+57.9%
使用 PREVENT 风险方程，出现了类似模式（5 毫克：−3.7%；10 毫克：−6.3%；15 毫克：−8.8% 对照安慰剂 +40.5%）。在 ASCVD 算法中，变化的幅度和方向始终有利于 Tirzepatide。
Fig. Effect of tirzepatide on 10‐year predicted risk of cardiovascular outcomes in participants with obesity or overweight and prediabetes. (A) Percent change in 10‐year predicted risk of ASCVD at week 176 in participants with obesity or overweight and prediabetes, using the ACC/AHA risk engine; median ASCVD risk scores at baseline, week 176, change, and percent change at week 176 are presented in the table below the plot. (B) Percent change in 10‐year predicted risk of ASCVD, HF, total CVD at week 176 in participants with obesity or overweight and prediabetes, using the PREVENT risk engine; median risk scores at baseline, week 176, and percent change at week 176 from baseline are presented in the table below the plot. All comparisons of risk reductions from baseline between tirzepatide dose groups and placebo were significant at *p < 0.0001 vs. placebo. The percent change in predicted risk from baseline to week 176 was derived from an MMRM analysis using the SURMOUNT‐1 (3‐year trial) efficacy analysis set. It included data obtained during the treatment period from the mITT (all randomized participants who received at least 1 dose of the study drug), excluding data after discontinuation of the study drug (last dose date +7 days). Source: Only participants with at least one non‐missing post‐baseline value of the response variable were included in the analysis. Change in predicted risk for ASCVD and HF using the PREVENT risk engine was planned as a sensitivity analysis. ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; BMI, body mass index; CVD, cardiovascular disease; N, number of subjects in the population with baseline and post‐baseline value at the specified time point; MMRM, mixed model for repeated measures; mITT, modified intent to treat; TZP, tirzepatide.
预测的 10 年心力衰竭和总心血管疾病风险
Tirzepatide 治疗与安慰剂相比，预测的心力衰竭和总心血管疾病风险更大程度降低。绝对和相对下降与观察到的 ASCVD 风险的剂量-反应模式一致，这与影响心力衰竭风险的血压、体重和代谢参数的改善相一致。
预测的 10 年进展至 2 型糖尿病风险（CMDS）
使用 Cardiometabolic Disease Staging 工具，从基线到第 176 周预测的 T2D 风险的平均绝对变化在 Tirzepatide 组中显著大于安慰剂组：
- Tirzepatide 5 毫克：−17.0%
- Tirzepatide 10 毫克：−19.6%
- Tirzepatide 15 毫克：−19.5%
- 安慰剂：−4.3%
这些降低反映了 Tirzepatide 组中 10 年 T2D 模型概率的显著降低，而安慰剂组的变化较小。
风险变化的驱动因素
风险改善与体重减轻和试验报告的收缩压、空腹血糖和脂质变量的有利变化相关。风险降低的剂量-反应行为反映了 SURMOUNT-1 中 Tirzepatide 实现的剂量依赖性体重减轻。
安全性和耐受性（试验背景）
虽然此次事后分析侧重于模型风险，但母体 SURMOUNT-1 人群的安全结果与已知的肠促胰岛素类疗法的特征一致：最常见的不良事件是剂量相关的胃肠道不良事件，因安全性而停药的情况很少。此分析未报告特定于心血管代谢风险模型的新安全信号。
解释和临床视角
事后分析表明，Tirzepatide 可在肥胖和糖尿病前期成人中显著降低 10 年心血管疾病和进展至 2 型糖尿病的模型预测风险。需要强调几点：
- 幅度和一致性：结果在不同的心血管风险计算器（ACC/AHA 和 PREVENT）之间一致，并显示明显的剂量依赖性，支持发现的内部有效性。
- 机制合理性：Tirzepatide 结合显著的体重减轻和血糖、血压和脂质的改善——这些都是 ASCVD 和心力衰竭风险以及糖尿病进展的关键上游决定因素。
- 模型与观察结果：这些是经过验证的风险模型的预测，而不是实际的临床事件。风险模型将短期风险标志物的变化转化为估计的未来事件发生率；它们提供了潜在益处的有用见解，但不能替代随机对照心血管结局试验。
- 预防意义：如果在长期结局研究中得到证实，Tirzepatide 可能代表一种预防或延缓 2 型糖尿病和降低高风险肥胖和糖尿病前期人群心血管风险的药物策略。
局限性
分析的关键局限性包括：
- 事后性质：分析不是 SURMOUNT-1 的预设主要终点，因此是探索性的。
- 风险预测与硬结局：尽管经过验证，风险模型仍存在内在不确定性，可能在使用大幅改变风险因素的药物治疗的人群中误估绝对风险。方程校准可能无法完全反映新型药物治疗的效果。
- 普遍性：试验参与者是一个选定的临床试验队列，基线时没有糖尿病；对外部更广泛人群（不同年龄范围、种族/民族群体、合并症概况）的外部有效性需要谨慎。
- 残余混杂：尽管随机分配治疗，但模型化风险分析可能受到缺失数据、依从性差异或模型未完全捕捉的随机后变化的影响。
如何与现有证据结合
Tirzepatide 在 SURMOUNT 计划中已经记录了大程度的体重减轻，并且在有和无糖尿病的人群中改善了血糖指标。现有的 GLP-1 受体激动剂试验（利拉鲁肽、索马鲁肽）已在 2 型糖尿病和高心血管风险人群中证明了心血管结局益处；双 GIP/GLP-1 受体激动作用是否在不考虑血糖状态的情况下提供类似的或更大的心血管保护仍在研究中。正在进行的专门心血管结局试验将确定模型风险降低是否转化为更少的临床事件。
临床意义和下一步
对于管理肥胖和糖尿病前期患者的临床医生，这些模型化结果提供了令人鼓舞的证据，即使用 Tirzepatide 进行药物治疗可以显著改变长期心血管代谢风险特征，前提是能够持续。实际意义包括：
- 考虑将 Tirzepatide 用于寻求临床显著且持久的体重减轻并额外有可能减少糖尿病进展和降低预测心血管风险的符合条件的患者。
- 需要根据疗效、耐受性、禁忌症、成本和患者偏好个体化治疗；监测胃肠道不良事件并就期望值和依从性进行咨询。
- 保持谨慎：在专门的心血管结局试验结果可用之前，临床医生应将模型风险降低视为假设生成而非确凿的事件率降低证据。
结论
SURMOUNT-1 的事后分析表明，Tirzepatide 在肥胖和糖尿病前期成人中产生了剂量依赖性的 10 年预测 ASCVD、心力衰竭、总心血管疾病和进展至 2 型糖尿病的风险降低。这些模型化的益处是生物学上合理的，并由显著的体重减轻和心血管代谢风险因素的改善所驱动。在前瞻性心血管结局试验和真实世界研究中确认这些预测的益处是否转化为更少的临床事件和改善的长期结果将是至关重要的。
资金来源和 clinicaltrials.gov
分析和母体试验的资金和实施如原始出版物所述。有关试验注册详情和主要 SURMOUNT-1 协议信息，请参阅引用的原始 SURMOUNT-1 出版物和 clinicaltrials.gov 条目。
参考文献
Hankosky ER, Lebrec J, Lee CJ, Dimitriadis GK, Jouravskaya I, Stefanski A, Garvey WT. Tirzepatide 和 10 年心血管疾病和 2 型糖尿病预测风险：来自三年 SURMOUNT-1 试验的事后分析。Diabetes Obes Metab. 2025 Dec;27(12):7385-7394. doi:10.1111/dom.70143 IF: 5.7 Q1 . PMID: 41017451 IF: 5.7 Q1 ; PMCID: PMC12587230 IF: 5.7 Q1 .
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Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. 利拉鲁肽与 2 型糖尿病的心血管结局。N Engl J Med. 2016;375:311-322.
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