研究亮点
- 在克罗恩病狭窄段中，转谷氨酰胺酶2（Transglutaminase 2，TG2）活性显著上调，并与组织病理学纤维化程度相关。
- 人肠道肌成纤维细胞（human intestinal myofibroblasts，HIMFs）是纤维化肠组织中TG2活性的主要来源，并促进细胞外基质（extracellular matrix，ECM）积聚。
- 选择性抑制TG2或诱导性敲除TG2，可减少体外ECM沉积，并在体内预防实验性肠纤维化，且不影响肠道炎症。
- TG2可通过独立于炎症的途径促进肠纤维化，提示其可作为克罗恩病抗纤维化治疗的潜在靶点。
研究背景
狭窄型克罗恩病（Crohn’s disease，CD）是临床上的一大挑战，其特征为过度肠纤维化，进而导致肠腔狭窄和梗阻。与CD的炎症性并发症不同，纤维化进展往往可独立于活动性炎症发生，这限制了常规抗炎治疗的疗效。肠纤维化主要由活化肌成纤维细胞合成并重塑的细胞外基质（ECM）蛋白积聚所驱动。然而，负责ECM稳定和纤维化进展的分子介质尚未完全阐明。转谷氨酰胺酶2（TG2）是一种可交联ECM蛋白的酶，已被证实与多种器官的纤维化相关，但其在CD人类肠纤维化中的作用尚未得到明确界定。本研究旨在验证：肌成纤维细胞来源的TG2活性是否是狭窄型CD纤维化的重要驱动因素，以及抑制TG2是否能够在不依赖炎症控制的情况下发挥抗纤维化作用。研究设计
本研究采用转化医学研究策略，结合人类肠组织样本、细胞模型以及实验性动物纤维化模型。研究者从狭窄型克罗恩病患者及非纤维化对照受试者获取人肠组织和分离的人肠道肌成纤维细胞（HIMFs）。通过酶学检测和RNA测序（包括单细胞RNA测序）定量评估TG2表达及酶活性，以明确其细胞特异性定位。 功能实验用于评估TG2抑制对HIMFs介导的ECM积聚（纤维连接蛋白、Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅵ型胶原）的影响。对HIMFs进行整体RNA测序以鉴定TG2调控的信号通路，并通过功能实验加以验证。此外，研究者在两种实验性肠纤维化模型中使用可诱导性全身TGM2敲除小鼠，以评估TG2在体内的作用，并区分其对肠道炎症与纤维化的影响。主要发现
TG2活性升高与肠纤维化严重程度相关与对照相比，狭窄型CD肠段中的TG酶活性显著升高，其中TG2贡献可高达总TG活性的100%。其活性水平与组织病理学纤维化范围呈正相关，提示TG2可能是纤维化负荷的潜在生物标志物。 肌成纤维细胞是TG2的主要来源
人肠道肌成纤维细胞被确定为纤维化组织中TG2活性的主要细胞来源，贡献了其总TG活性的≥95%。单细胞RNA测序进一步证实，TG2基因表达主要定位于肌成纤维细胞群体。 抑制TG2可减轻ECM蛋白积聚
药理学选择性TG2抑制剂可显著减少HIMFs体外合成和沉积关键ECM蛋白，包括纤维连接蛋白以及Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅵ型胶原。这表明TG2的酶活性可直接影响促成纤维化的ECM重塑过程。 揭示新的TG2依赖性信号通路
整体RNA测序发现，TG2可调控HIMFs中与纤维化信号通路相关的基因网络。功能实验验证了这些新发现的通路，阐明了TG2促进成纤维细胞活化和ECM生成的分子机制。 诱导性TGM2敲除可在体内预防实验性肠纤维化
小鼠全身诱导性TGM2敲除可在肠道炎症程度相近的情况下显著阻止实验性肠纤维化的发生，证实TG2驱动纤维化进展并不依赖炎症。这种“炎症与纤维化分离”的现象进一步支持TG2作为抗纤维化治疗靶点，而不必带来广泛免疫抑制效应。
专家点评
Chandra等人的研究提供了有力证据，表明转谷氨酰胺酶2是狭窄型克罗恩病中一个关键的促纤维化酶，且主要来源于肌成纤维细胞。该研究清晰地区分了纤维化过程与肠道炎症，这一概念在临床上日益受到重视，但在机制层面仍较少被针对。通过证明TG2抑制可减轻ECM积聚并在动物模型中预防纤维化，且不影响炎症，该研究支持TG2作为颇具吸引力的治疗靶点。 从机制上看，TG2对ECM蛋白的交联作用可能增加基质稳定性并提高其抗降解能力，从而促进纤维化进展。此外，TG2似乎还可通过新的信号通路影响肌成纤维细胞活化，提示其促纤维化功能不仅限于酶促交联。 局限性包括：研究依赖的全身敲除模型未能完全模拟人类慢性疾病的复杂性，且尚缺乏临床TG2抑制剂试验。未来研究应进一步阐明同工型特异性靶向策略，优化药物向肠间充质细胞的递送，并评估长期安全性。 总体而言，本研究契合当前旨在将纤维化与炎症解耦的炎症性肠病研究方向；鉴于现有抗炎药物难以有效预防或逆转狭窄，其临床意义尤为突出。结论
这项转化研究将转谷氨酰胺酶2确定为狭窄型克罗恩病中独立于炎症的肠纤维化主要驱动因素。通过明确肌成纤维细胞是TG2的主要来源，并证实TG2抑制在体外和体内均具有抗纤维化作用，本研究为TG2靶向治疗奠定了基础，且该策略有望与现有治疗互补。研究结果揭示了一条可用于预防或治疗克罗恩病纤维化并发症的病理生理机制，有望在当前抗炎策略不足的情况下改善患者预后。基金资助与ClinicalTrials.gov
原始研究由多个机构资助，包括学术基金资助，且可能涉及产业合作（具体信息见原始发表）。截至目前，尚无聚焦于克罗恩病纤维化中TG2抑制剂的临床试验注册报道。参考文献
1. Chandra J, et al. Myofibroblast-Derived Transglutaminase 2 Activity is Upregulated in Stricturing Crohn’s Disease and Its Inhibition Exerts Antifibrotic Properties. Gastroenterology. 2026 Oct 13. PMID: 42869257. 2. Rieder F, Fiocchi C. Intestinal fibrosis in inflammatory bowel disease – current knowledge and future perspectives. J Crohns Colitis. 2009;3(4):327-335. 3. Wynn TA. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J Pathol. 2008 Jan;214(2):199-210. 4. Siegmund B, et al. Mechanisms of fibrogenesis in mouse models of intestinal fibrosis. Fibrogenesis Tissue Repair. 2012;5 Suppl 1(Suppl 1):S26. 5. Wendt MK, et al. Transglutaminase-2 functions as an integrin-binding adhesion coreceptor for fibronectin. J Cell Biol. 2008 Jun 30;181(5):939-48.相关科室计算器
供临床参考，请结合专业判断使用。
