亮点
来自 BARI 2D 试验的这项附属分析显示，在合并冠状动脉疾病的 2 型糖尿病患者中，可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（soluble urokinase plasminogen activator receptor，suPAR）在 1 年内持续升高，且不受糖尿病治疗策略或血运重建治疗策略影响；相较之下，高敏 C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平显著下降。suPAR 在 hs-CRP 之外仍可独立预测不良心血管结局；将 suPAR 与 hs-CRP 联合分层，即使在 hs-CRP 恢复正常后，仍可识别高危人群，提示 suPAR 可能是反映治疗耐受性炎症的重要标志物。
研究背景
炎症在动脉粥样硬化性心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的发生与进展中起关键作用，尤其是在 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中，其冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）及不良心血管事件风险升高。高敏 C 反应蛋白（hs-CRP）是广泛用于评估全身炎症和心血管风险的成熟生物标志物。然而，即使接受指南推荐的药物治疗，许多患者仍存在残余炎症风险，而其他标志物可能有助于识别这种治疗耐受性炎症风险。
可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）是一种循环性免疫激活标志物，被认为可能反映 hs-CRP 所不能体现的炎症通路。了解 suPAR 在接受治疗的合并 CAD 的 T2DM 患者中的变化特征及其超越 hs-CRP 的预后价值，具有重要临床意义，尤其有助于制定针对残余风险的个体化治疗策略。
研究设计
本附属分析使用了 Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes（BARI 2D）试验的血浆样本。该试验是一项多中心随机对照试验，纳入了合并明确 CAD 的 T2DM 患者。原始试验比较了两类治疗策略：糖尿病管理（胰岛素增敏 vs 胰岛素补充）以及心脏干预（早期血运重建 vs 单纯药物治疗）。
在本分析中，于基线检测 2,277 例参与者的 suPAR 和 hs-CRP 浓度，并于 1 年时在 1,978 例参与者中再次检测（里程碑队列）。研究评估了随机分配的糖尿病和 CAD 治疗策略在 1 年内对 suPAR 与 hs-CRP 水平变化的影响。主要复合终点包括全因死亡、非致死性心肌梗死（myocardial infarction，MI）或非致死性卒中。
采用逐步校正的 Cox 比例风险模型评估生物标志物水平与结局之间的关联。探索性分析进一步评估 suPAR 是否会修饰糖尿病治疗对结局的影响，以及 suPAR 与 hs-CRP 的联合分层是否能够改进心血管风险预测。
主要发现
一年内生物标志物变化
在最初 1 年内，无论采用何种糖尿病治疗策略（胰岛素增敏 vs 胰岛素补充）或心脏治疗策略（血运重建 vs 药物治疗），suPAR 浓度均无显著变化。各治疗组中位 suPAR 水平保持稳定，范围为 2.96～3.15 ng/mL，P 值均无统计学意义（≥0.75）。
相比之下，hs-CRP 水平明显下降，中位值由 2.07 mg/L 降至 1.30 mg/L，提示经标准药物优化后，全身炎症得到有效控制。
suPAR 与 hs-CRP 的预后价值
基线 suPAR 浓度越高，复合心血管结局风险越大，且该关联具有独立性。具体而言，suPAR 每增加 1 个标准差，复合终点风险增加 40%（校正后风险比 [hazard ratio，HR] 1.40；95% 置信区间 [confidence interval，CI] 1.27～1.55），即使进一步校正 hs-CRP 后，该关联仍然存在。
这表明，suPAR 能够捕捉 hs-CRP 所不能反映的残余炎症风险。
与糖尿病治疗策略的交互作用
探索性交互分析显示，suPAR 水平会修饰糖尿病治疗对结局的影响（P-interaction = 0.005）。在 suPAR 最高三分位组中，接受胰岛素补充治疗的患者，其心血管结局明显劣于接受胰岛素增敏治疗者（HR 1.33；95% CI 1.03～1.72）。这提示 suPAR 可能有助于识别对特定糖尿病治疗更为脆弱的亚组。
基于 suPAR 与 hs-CRP 联合分层的风险评估
在 1 年后 hs-CRP 恢复正常的参与者中，基线 suPAR 仍是心血管事件的重要预测因子（HR 1.45；95% CI 1.04～2.03），提示即便 hs-CRP 所显示的全身炎症已明显缓解，suPAR 仍可识别残余风险。
按 suPAR 与 hs-CRP 联合分层后，事件发生率呈现约 3 倍梯度变化：两项标志物均低者为 7.1%，而无论 hs-CRP 水平如何、只要 suPAR 升高者则达 21.6%。即使 hs-CRP 正常化，suPAR 升高仍与额外风险相关，说明这两种生物标志物在风险分层中具有互补且叠加的价值。
专家点评
这些结果提示，suPAR 是一个具有前景的生物标志物，可反映在合并 CAD 的 T2DM 患者中，hs-CRP 所不能捕捉的治疗耐受性炎症通路。这具有重要临床意义，因为常规治疗虽然可降低 hs-CRP，但未必足以改善与 suPAR 相关的免疫激活通路，这可能解释了在治疗优化后心血管风险仍持续存在的现象。
在 suPAR 升高的患者中，胰岛素补充治疗与更高风险相关，这提示基于炎症状态进行糖尿病管理个体化或可改善结局。然而，这一交互作用发现仍属探索性结果，尚需进一步研究证实。
从机制上看，suPAR 由被激活的免疫细胞释放，并已被证实与内皮功能障碍、动脉粥样硬化进展及斑块不稳定性相关，而这些过程并不能被 C 反应蛋白（CRP）等急性期反应蛋白完全反映。因此，suPAR 可能更能体现高危糖尿病人群中的慢性低度炎症和免疫激活状态。
本研究的局限性包括观察性附属研究设计，限制了因果推断；同时研究聚焦于特定高危人群，可能影响结果的普遍适用性。未来仍需开展前瞻性研究和临床试验，以验证 suPAR 在治疗指导中的应用价值，并探索针对 suPAR 阳性患者的靶向抗炎干预。
结论
这项 BARI 2D 试验的附属分析表明，在合并冠状动脉疾病的 2 型糖尿病患者中，suPAR 可识别超越 hs-CRP 的治疗耐受性炎症风险表型。尽管当前糖尿病及 CAD 治疗策略可有效降低 hs-CRP，但 suPAR 水平仍保持不变，并持续预测不良心血管事件。将 suPAR 与 hs-CRP 整合使用可改善残余风险分层，并可能为针对持续性炎症的个体化治疗提供依据。这些发现支持进一步研究基于 suPAR 的干预，以降低该高危人群的心血管发病率和死亡率。
资金来源与临床试验注册
BARI 2D 试验由 National Heart, Lung, and Blood Institute 资助。生物标志物附属分析在原始试验知情同意及机构审批方案框架下开展。该临床试验注册于 ClinicalTrials.gov，注册号为 NCT00000620。
参考文献
- Ismail A, Huang Y, Ghazzal B, et al. suPAR Identifies Treatment-Resistant Inflammatory Risk Beyond hs-CRP in Type 2 Diabetes With Coronary Artery Disease: An Ancillary Analysis of BARI 2D. Diabetes Care. 2026 Aug 11. PMID: 42579565.
- Ridker PM, Cushman M, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med. 1997;336(14):973-9.
- Hayek SS, Sever S, Ko YA, et al. Soluble urokinase receptor and chronic kidney disease. N Engl J Med. 2015;373(20):1916-25.
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