亮点
– 在受孕后前1000天内长时间暴露于糖分配给与成年后多种心血管结局减少20-30%相关。
– 本研究利用1953年英国结束糖分配给的出生队列进行了一项自然实验。
– 糖尿病和高血压部分介导了早期糖分限制与心血管风险降低之间的关系。
– 心脏磁共振成像显示，早期暴露于糖分配给的人群左室搏出量和射血分数有轻微改善。
研究背景
心血管疾病（CVD）仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，由遗传、生活方式和早期生活环境之间的复杂相互作用驱动。越来越多的证据表明，从受孕到两岁这一期间的营养暴露是未来心血管风险的关键窗口期。过量的饮食糖摄入与肥胖、高血压、糖尿病和血脂异常等关键风险因素的发病机制有关，这些因素都是CVD的前驱条件。
然而，由于在几十年间评估控制性营养暴露的挑战，直接纵向证据将生命早期糖分限制与成年心血管结局联系起来一直很少。二战期间及之后英国实施的糖分配给政策提供了一个独特的自然实验机会，可以准实验性地检查这一关键早期发育期糖摄入调节对心血管健康的长期影响。
研究设计
这项基于英国大型人群的队列研究分析了63,433名1951年10月至1956年3月期间出生的UK Biobank参与者，涵盖了战后糖分配给结束的最后几年（1953年中期）。通过根据出生日期相对于配给终止的时间分配暴露，研究人员将其视为一项自然实验。
排除了基线时已有心血管疾病、多胞胎、被收养或国外出生的个体，以减少混杂因素。外部验证队列包括美国健康与退休研究和英格兰老龄化纵向研究的数据，增强了结果的普遍性。
主要终点是新发心血管事件：CVD诊断、心肌梗死、心力衰竭、心房颤动、中风和CVD死亡，通过链接的国家健康记录确定。该研究使用Cox比例风险模型和参数风险模型调整人口统计学、社会经济、生活方式、父母健康、遗传和地理因素，以隔离早期糖分配给暴露的影响。
一部分参与者接受了心脏磁共振成像（MRI），以量化可能归因于早期生活暴露的心脏结构和功能差异。
主要发现
核心发现是在受孕后前1000天内暴露于糖分配给的时间长度与成年心血管风险之间存在分级逆向关系。在子宫内暴露于糖分配给并持续至出生后一到两年的参与者，所有评估的心血管结局的风险比均显著低于未暴露者：
- 心血管疾病：HR 0.80 (95% CI 0.73–0.90)
- 心肌梗死：HR 0.75 (95% CI 0.63–0.90)
- 心力衰竭：HR 0.74 (95% CI 0.59–0.95)
- 心房颤动：HR 0.76 (95% CI 0.66–0.92)
- 中风：HR 0.69 (95% CI 0.53–0.89)
- 心血管死亡：HR 0.73 (95% CI 0.54–0.98)
在广泛调整潜在混杂因素后，这些关联仍然存在。中介分析显示，新发糖尿病和高血压解释了约31.1%的保护性关联，这与过量糖摄入已知的代谢后果一致。出生体重（通常作为产前营养的标志）仅解释了2.2%的中介效应，表明出生后的糖摄入限制发挥了主导作用。
子组的心脏MRI结果显示，暴露于配给的个体心脏功能指标有轻微但具有统计学意义的改善。左室搏出量指数增加了0.73 mL/m²，射血分数提高了0.84%，表明几十年后心脏泵血效率可能更好。
不同人群特征和环境的外部队列验证分析支持了结果的稳健性和可重复性。
专家评论
这项研究巧妙地利用了一个罕见的自然实验，提供了令人信服的纵向证据，将早期营养环境（特别是糖分供应）与终生心血管健康联系起来。研究结果与健康和疾病的发展起源（DOHaD）理论一致，支持将早期营养调节作为预防CVD的策略。
虽然不可能对这种长期暴露进行随机对照试验，但准实验设计、广泛的混杂因素调整以及外部验证队列的使用加强了因果推断。然而，无法完全排除未测量的环境或行为因素的残留混杂。
生物合理性得到了过量糖摄入促进胰岛素抵抗、肥胖和高血压等已知代谢后果的支持，这些都是心血管风险的核心。心脏MRI的轻微变化表明，早期糖分限制可能除了通过风险因素介导外，还对心肌产生直接益处。
未来的研究应通过表观遗传学和代谢谱分析探索分子机制，并评估在当代环境中早期生活膳食糖分限制是否能带来类似的益处。
结论
在生命早期前1000天内暴露于糖分配给与成年后重大心血管事件和死亡风险显著降低以及心脏功能轻微改善有关。这些发现强调了早期营养对终生心血管健康的关键影响，并支持限制早期发展中过量糖摄入的公共卫生策略。
资助和试验注册
原研究由UK Biobank和适当的政府卫生研究资金机构支持。由于这是观察性自然实验，无需临床试验注册。
参考文献
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