亮点
- Stockholm3 (S3) 测试在9年内显示出比PSA更优的纵向预测价值，即使在PSA水平较低（<3 ng/ml）的男性中也能识别出侵袭性癌症。
- 在重复筛查环境中，S3（阈值≥0.15）可以减少41%的磁共振成像（MRI）需求，而不会影响高风险（Gleason ≥4+3）癌症的检出率。
- SEPTA试验确认S3在不同种族群体（黑人、亚洲人、西班牙裔）中的表现，保持敏感性的同时，特异性几乎是PSA的三倍。
- S3的临床应用有助于向精准筛查转变，显著减轻过度诊断和不必要的活检对公共卫生的负担。
背景
前列腺特异性抗原 (PSA) 数十年来一直是前列腺癌 (PCa) 筛查的基石。然而，其临床效用受到特异性不足的严重限制，导致假阳性率高、惰性肿瘤的过度诊断以及不必要的侵入性活检。相反，在患有侵袭性、临床上显著的前列腺癌 (csPC) 的患者中，PSA 可能会令人误解地低。标准阈值3或4 ng/ml通常无法提供精确的风险评估。
Stockholm3测试是一种基于血液的多分析物算法，整合了血浆蛋白生物标志物（PSA、游离PSA、人激肽释放酶2 [hK2]、生长分化因子15 [GDF15] 和前列腺分泌蛋白94 [PSP94]）、遗传标记（基于232个单核苷酸多态性的多基因风险评分）和临床数据（年龄、家族史和既往活检结果）。最近的高影响力出版物，包括STHLM3试验的9年随访数据、MRI时代的重复筛查分析以及通过SEPTA试验进行的多民族验证，为超越仅使用PSA的筛查模型提供了坚实的证据基础。
关键内容
长期临床意义：9年STHLM3结果
由于许多肿瘤的生长缓慢，长期数据对于验证PCa筛查工具至关重要。Vigneswaran等（2026）分析了原始STHLM3筛查试验（总n=59,088）中接受根治性前列腺切除术或放疗的968名男性。该研究的关键在于将基线筛查结果与长期肿瘤学结果联系起来，特别是生化复发 (BCR) 和PCa特异性死亡率。
主要发现显示，S3升高（≥11）但PSA低（<3 ng/ml）的男性患侵袭性疾病的风险显著更高。仅S3升高的组在5年的高风险BCR累积率为5.3%，显著高于仅PSA升高的组的0%。与仅PSA升高相比，仅S3升高组的高风险BCR危险比 (HR) 为8.8（95% CI 1.06–72；p=0.044）。这表明Stockholm3测试能够识别PSA阈值遗漏的侵袭性表型，同时也表明高PSA且S3评分低的患者临床复发的风险较低，可以安全地推迟活检。
Stockholm3在重复筛查和MRI时代的作用
将MRI整合到诊断路径中虽然提高了检测率，但也增加了医疗系统的资源负担。Discacciati等（2025）对STHLM3-MRI试验进行了二次分析，以评估S3在重复筛查（初次筛查后2-3年）中的表现。该研究比较了S3和PSA在1,500名男性队列中的表现。
对于Gleason ≥7癌症的检测，S3的曲线下面积 (AUC) 显著高于PSA（0.765 vs 0.651）。使用S3 ≥0.15作为MRI转诊的阈值，可以减少41%的MRI扫描（相对阳性比例 [RPF] 0.59），与使用PSA ≥3 ng/ml阈值相比。重要的是，这种影像学检查的减少并未遗漏高分级（Gleason ≥4+3）癌症（RPF 1.00）。这些发现表明，S3在重复筛查环境中充当有效的过滤器，优化了昂贵的MRI资源的使用。
在多样化人群中的验证：SEPTA试验
许多PCa筛查工具的一个主要批评是缺乏在非白种人群中的验证，这些人群往往面临更高的PCa死亡率。SEPTA试验（Vigneswaran等，2024）通过招募来自17个站点的2,129名参与者（包括24%的黑人、16%的亚洲人和14%的西班牙裔）解决了这一问题。
Stockholm3在敏感性上不劣于PSA ≥4 ng/ml（相对敏感性0.95），但特异性几乎是PSA的三倍（相对特异性2.91）。这种优越的表现一致出现在所有种族和民族亚组中。在这个多样化的队列中，S3的应用可以避免45%的良性或低级别（ISUP 1）活检。这种多民族验证是全球指南纳入的重要一步，确保了精准筛查工具的公平性和有效性。
专家评论
这三项主要试验的集体证据代表了一个范式的转变。历史上，医学界一直在“PSA悖论”中挣扎：检测到过多的惰性癌症（过度诊断）而错过了侵袭性癌症。Stockholm3通过结合遗传和蛋白质水平的复杂性解决了这一问题，这是单一标志物如PSA无法提供的。
从生物学角度来看，KLK2和GDF15的纳入提供了关于肿瘤活动和炎症状态的见解，这些状态通常与高级别疾病相关。多基因风险评分增加了一个基线的遗传易感性，无论当前的前列腺体积或炎症如何，这个基线都是稳定的。
然而，仍存在一些局限性。尽管9年的随访令人印象深刻，但PCa特异性死亡率数据仍在成熟中。此外，Stockholm3的成本效益取决于卫生系统的结构；在MRI便宜且可获得的系统中，S3的“过滤”价值可能与在影像学等待时间较长的系统中有所不同。尽管如此，SEPTA试验的结果有力地反驳了风险预测测试仅适用于欧洲人群的观点。
结论
Stockholm3测试已经达到了足够的证据成熟度，可以在临床实践中作为主要筛查工具或二级分层机制集成。通过在较低的PSA阈值下识别侵袭性癌症，并减少近45%的不必要的MRI和活检，S3实现了改善癌症检测和减少医疗伤害的双重目标。未来的研究应集中在广泛人群实施的成本效益分析及其与仅使用MRI路径相比的长期死亡率影响。
参考文献
- Vigneswaran HT, et al. Stockholm3 Versus Prostate-specific Antigen in Prostate Cancer Screening: 9-year Outcomes Demonstrating Improved Detection of Aggressive Cancers and Reduced Overdiagnosis from the STHLM3 Trial. Eur Urol. 2026;89(1):82-90. PMID: 41107178.
- Discacciati A, et al. Repeat Prostate Cancer Screening using Blood-based Risk Prediction or Prostate-specific Antigen in the Era of Magnetic Resonance Imaging-guided Biopsies: A Secondary Analysis of the STHLM3-MRI Randomized Clinical Trial. Eur Urol Oncol. 2025;8(6):1466-1473. PMID: 39562218.
- Vigneswaran HT, et al. Stockholm3 in a Multiethnic Cohort for Prostate Cancer Detection (SEPTA): A Prospective Multicentered Trial. J Clin Oncol. 2024;42(32):3806-3816. PMID: 39038251.
