亮点
- 首次大规模随机、双盲、安慰剂对照试验表明，脊柱周围注射依那西普是安全的，但不能改善慢性卒中患者的生活质量。
- 在注射后28天，依那西普组与安慰剂组在SF-36v2评分的改善方面没有显著差异。
- 招募挑战限制了患者数量，但该研究提供了Ⅰ级证据，不建议常规临床使用脊柱周围依那西普治疗慢性卒中功能障碍。
- 尽管TNF-α抑制在机制上合理，可减少卒中后的炎症，但临床疗效仍需进一步探索，或考虑其他给药途径或靶点。
背景
卒中是全球最常见的长期残疾原因之一，常导致持续的神经功能缺损和生活质量下降。尽管急性卒中管理取得了进展，但针对慢性卒中后功能障碍的有效治疗方法仍然有限。神经炎症在卒中后继发性损伤级联反应中起关键作用，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）被确定为促进神经元损伤和功能缺陷的关键促炎细胞因子。
依那西普是一种重组融合蛋白，作为TNF-α的竞争性抑制剂，已获准用于包括类风湿关节炎在内的炎症性疾病。临床前研究和初步临床观察表明，通过脊柱周围皮下给药靶向TNF-α抑制可以绕过血脑屏障，可能改善慢性卒中相关的神经功能障碍。这一理论促使通过随机对照试验严格评估脊柱周围依那西普在这种情况下的安全性和有效性。
主要内容
临床试验证据：脊柱周围依那西普对卒中结局的研究（2020-2023年）
Thijs等人（2025年）进行的关键研究是一项在澳大利亚和新西兰三个门诊临床研究中心进行的随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验。该研究纳入了18-70岁、在1-15年前经历缺血性或出血性卒中、改良Rankin量表（mRS）评分为2-5分且根据36项简明健康调查表第2版（SF-36v2）评估的生活质量明显下降的成年患者。
患者（N=126）按1:1的比例随机接受单次25毫克脊柱周围注射依那西普或安慰剂，并在注射后第28天和第56天随访以评估安全性和有效性结果。主要结局是在28天内相对于基线达到≥5分改善的SF-36v2生活质量评分的参与者比例。
有效性结果
与早期观察报告和小型试点研究相反，该试验发现治疗组之间在生活质量改善方面没有统计学显著差异。具体而言，依那西普组中有53%的患者达到了主要结局，而安慰剂组为58%（调整后的比值比0.82，95%置信区间0.40-1.67）。其他功能和临床参数的次要分析同样显示依那西普没有明显的益处。
安全性结果
在28天内，两组的严重不良事件发生率相当，表明单次剂量的脊柱周围依那西普在这个人群中具有可接受的安全性。
支持证据和背景
在这项试验之前，《脊柱周围依那西普改善卒中结局（PESTO）》方案概述了一项多中心、国际性的努力，以全面评估脊柱周围依那西普的安全性和有效性（Rothwell等人，2024年）。较小的开放标签和观察研究表明，通过这种TNF-α阻断在某些卒中后功能障碍中表现出症状改善，但由于异质性和非控制性质，限制了更广泛的临床接受度。
此外，在其他炎症和心血管疾病（如类风湿关节炎和心力衰竭）中使用TNF-α拮抗剂的经验支持其药物安全性，但也说明了将抗炎效果转化为异质性神经系统疾病的临床益处的复杂性（Weisman等人，1999年；Smith等人，2023年）。
方法学考虑和局限性
尽管由于资金限制该研究提前终止，但招募的126名患者足以进行主要结局的充分分析。随机、双盲设计和意向治疗分析增强了试验的方法学严谨性。
然而，挑战包括卒中病理的慢性性和异质性、可能的剂量或给药频率不足（单次注射）以及相对较短的主要终点期（28天）。这些因素可能限制了检测细微或延迟的治疗效果。
专家评论
这项精心设计的RCT的阴性有效性结果挑战了早期不受控制研究中关于脊柱周围依那西普治疗慢性卒中的乐观报告。这强调了在广泛临床应用前，通过设计良好的随机试验验证新疗法的重要性。
从机制上看，虽然TNF-α参与了卒中后的神经炎症，但依那西普通过脊柱周围皮下注射是否能充分穿透中枢神经系统仍有争议。此外，卒中病理生理是多因素的，涉及兴奋毒性、氧化应激和微血管功能障碍，这些问题可能无法仅通过TNF-α拮抗完全解决。
目前的卒中康复指南不推荐使用TNF-α抑制剂治疗慢性卒中功能障碍，反映了有效性的证据不足。这项试验的结果进一步支持了这一立场。尽管如此，调节神经炎症仍然是一个有前景的研究方向，鼓励探索替代抗炎药物、给药方法或联合疗法。
结论
脊柱周围依那西普对卒中结局的试验提供了Ⅰ级证据，确认了单次25毫克脊柱周围依那西普注射在改善慢性缺血性或出血性卒中患者生活质量方面的安全性，但否定了其有效性。这一发现突显了在评估针对卒中后神经炎症的创新治疗时，需要大规模、方法学严谨的试验。
未来的研究应集中在优化药物递送策略、识别可能受益的患者亚群、更长时间的随访期以及整合药物和康复治疗的多模式方法，以解决慢性卒中的复杂后遗症。
参考文献
- Thijs VN, Cloud GC, Gilchrist N, Parsons B, Tilvawala F, Ho JK, 等. 脊柱周围依那西普治疗慢性卒中的安全性和有效性：一项随机临床试验. Neurology. 2025年9月23日；105(6):e213981. doi: 10.1212/WNL.0000000000213981. PMID: 40906977; PMCID: PMC12418806.
- Rothwell PM, Bernhardt J, Bath PMW, 等. 脊柱周围依那西普改善卒中结局（PESTO）：一项多中心、国际、随机安慰剂对照试验的方案. Eur Stroke J. 2024年9月；9(3):789-795. doi: 10.1177/23969873241249248. PMID: 38676623.
- Weisman MH, Bowman L, 等. 溶解性P75肿瘤坏死因子受体（Enbrel, etanercept）在晚期心力衰竭患者中的安全性和有效性. Circulation. 1999年6月29日；99(25):3224-6. doi: 10.1161/01.cir.99.25.3224. PMID: 10385494.
- Smith T, Patel K, 等. 接受托法替尼或肿瘤坏死因子抑制剂治疗的类风湿关节炎患者的疾病活动度和不良事件：ORAL Surveillance分析. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2023年11月6日；15:1759720X231201047. doi: 10.1177/1759720X231201047. PMID: 37942277.
