亮点
– 大型随机试验（ESCUDDO；NCT03180034）比较了12至16岁女孩接种一剂与两剂二价和九价HPV疫苗的效果，发现一剂在5年内预防持续性HPV16/18感染方面不劣于两剂。
– 一剂与两剂之间的感染率差异很小，且在预设的非劣效性范围内（二价：每100人-0.13；九价：每100人0.21）。各组相对于未接种调查的有效性均超过97%。
– 未发现安全性问题。这些发现对全球疫苗交付、公平性和宫颈癌预防策略有重大影响，但长期疾病和人群水平的影响需要进一步研究。
背景和疾病负担
人乳头瘤病毒（HPV）16型和18型是全球大多数宫颈癌的病因。预防性HPV疫苗（二价、四价和九价配方）在多剂次接种方案中对疫苗类型感染和宫颈前癌病变具有高度有效性。尽管已证明其有效性，但由于成本、多剂次接种方案的实施挑战以及有限的卫生系统能力，许多国家的疫苗覆盖率仍不理想。简化且保持有效性的接种方案可以增加覆盖率，减少项目成本，并加速减少HPV相关癌症，特别是在低收入和中等收入国家（LMICs）。
研究设计
ESCUDDO试验（ClinicalTrials.gov NCT03180034）是一项由Kreimer等人报告的随机对照多中心非劣效性研究（N Engl J Med. 2025）。12至16岁的女孩按1:1:1:1的比例随机分配接受一剂或两剂二价HPV疫苗或一剂或两剂九价HPV疫苗。主要结局是在第12月至第60月之间持续至少6个月的HPV 16或18型感染。预设的非劣效性范围为每100人1.25例感染（即允许的最大绝对差异为每100人1.25例）。一项同期进行的未接种女孩和妇女（n=3005）的非随机调查用于估计相对于未接种人群的疫苗有效性。
关键发现
入组和随访：共有20,330名参与者被随机分配到四个试验组，并随访长达5年（60个月）。单独的未接种调查招募了3005名参与者，以提供有效性比较的背景发病率。
主要非劣效性分析
一剂在预防持续性HPV16或HPV18感染方面不劣于两剂。
- 二价疫苗：率差（一剂减去两剂）= 每100人-0.13例感染（95% CI，-0.45至0.15）。P < 0.001，表明非劣效性。
- 九价疫苗：率差 = 每100人0.21例感染（95% CI，-0.09至0.51）。P < 0.001，表明非劣效性。
解释：点估计值非常接近零，且95%置信区间完全在预设的非劣效性范围1.25每100人内，支持单剂相对于两剂在预设终点上的非劣效性。
与未接种调查相比的疫苗有效性
在所有四个试验组（二价一剂、二价两剂、九价一剂、九价两剂）中，相对于未接种调查队列，疫苗对HPV16或HPV18感染的有效性至少为97%。这种大程度的保护突显了预防持续性感染的临床意义。
安全性
试验中未发现安全性问题。不良事件发生率没有显示出与单剂次接种方案相关的任何新的或意外的安全信号。
试验的优势
- 大样本量和随机设计减少了偏倚并提高了非劣效性比较的精确度。
- 临床上有意义的主要终点（持续感染高危型16/18），测量时间为五年，是导致宫颈前癌和癌症的因果路径上的有效中间结果。
- 二价和九价配方的直接对比增强了不同疫苗平台的普遍性。
- 同期进行的未接种调查允许估计相对于背景发病率的疫苗有效性。
局限性和考虑事项
- 终点与疾病：主要终点是持续性HPV16/18感染（≥6个月）。虽然持续性感染是宫颈上皮内瘤变和癌症的必要前提，但试验未报告CIN2+或癌症等临床疾病终点；评估单剂次接种的全面临床影响需要更长时间的随访。
- 保护期限：随访时间为5年。更长时间的随访对于确定保护的持久性和是否在观察窗口之外减弱至关重要。
- 年龄和性别普遍性：试验招募了12至16岁的女孩。外推到更年长的青少年、年轻成人或男性时需要谨慎。免疫反应和流行病学可能在其他人群中有所不同。
- HPV类型覆盖：九价疫苗涵盖了除16/18型以外的其他致癌HPV类型；本试验的主要终点集中在16/18型，因此对非16/18型的影响需要单独考虑。
- 情境实施：有效性比较依赖于非随机未接种调查；群体间的行为或暴露差异可能影响绝对有效性估计，尽管随机比较内部验证了一剂次与两剂次的问题。
生物学合理性和支持证据
先前研究的免疫学数据表明，单剂HPV疫苗可以在青少年和年轻成人中引发强烈的抗体反应和免疫记忆。早期疫苗试验和项目数据的观察分析表明，单剂后抗体水平持续存在且感染率降低，这促使了随机评估。ESCUDDO试验提供了迄今为止最明确的随机证据，表明单剂可以在几年内预防持续性疫苗类型感染。
临床和公共卫生影响
经过验证的单剂HPV接种方案对政策和项目的潜在影响深远，尤其是在宫颈癌负担最高且因成本和交付限制而疫苗可及性有限的低收入和中等收入国家（LMICs）。潜在优势包括：
- 增加覆盖率：取消第二次就诊要求可以显著提高完成率。
- 节省成本：单剂次方案降低了每人疫苗采购和交付的成本，允许重新分配资源以扩大年龄组或包括男孩。
- 简化物流：降低冷链需求，减少行政负担，更容易整合到现有的学校或单一接触活动。
- 公平收益：在资源有限的环境中加快推广速度可以缩小宫颈癌预防的差距。
然而，政策制定者应权衡这些潜在好处与剩余的不确定性（5年后的持久性、疾病终点和其他人群的适用性）。在可行的情况下，国家免疫技术咨询小组可以考虑分阶段实施，并对感染、前癌性病变和项目结果进行严格的监测。
专家评论和指南背景
领先的疫苗科学家和公共卫生权威人士密切关注关于单剂次方案的累积证据。ESCUDDO试验提供了高质量的随机证据，可以指导指南更新。任何全球建议的变化将综合考虑随机试验数据、免疫学研究、项目可行性、成本效益分析和公平性考虑。需要继续与国家项目、世卫组织和非政府合作伙伴对话，将这些发现转化为政策。
研究空白和下一步行动
- 长期随访：将监测延长至10-15年，以确定保护的持久性和对CIN2+和癌症发病率的影响。
- 更广泛的人群：在更年长的青少年、年轻成人和男性中进行试验或观察研究，以阐明普遍性。
- 非16/18型结果：评估对其他致癌HPV类型的保护，特别是九价配方。
- 项目研究：现实世界实施研究，以评估覆盖率、依从性、成本效益和卫生系统影响。
- 免疫学相关性：努力识别稳健的保护相关指标，以支持在不同人群中的许可和政策决策。
结论
ESCUDDO随机试验表明，单剂二价或九价HPV疫苗在12至16岁女孩中预防持续性HPV16/18感染方面不劣于两剂，5年内相对于未接种参与者的有效性超过97%，且未发现安全性问题。这些发现为重新考虑HPV疫苗接种方案提供了基于证据的机会，以扩大可及性并加速减少宫颈癌，特别是在因物流或财务障碍而限制接种的地区。实施应审慎进行，参考更长期的随访、疾病结局数据和当地项目考虑。
资金来源和ClinicalTrials.gov
资金来源：美国国家癌症研究所及其他机构（见原始出版物以获取完整名单）。ClinicalTrials.gov：NCT03180034（ESCUDDO）。
参考文献
1. Kreimer AR, Porras C, Liu D, Hildesheim A, Carvajal LJ, Ocampo R, Romero B, Gail MH, Cortes B, Sierra MS, Coronado K, Sampson J, Coto C, Dagnall CL, Mora D, Kemp TJ, Zuniga M, Pinto LA, Barrientos G, Schussler J, Estrada Y, Montero C, Avila C, Ruggieri D, Cyr JT, Chanock S, Lowy DR, Schiller JT, Herrero R. 单剂HPV疫苗不劣于两剂。N Engl J Med. 2025 Dec 3. doi: 10.1056/NEJMoa2506765. Epub ahead of print. PMID: 41337735.
2. 世界卫生组织。人乳头瘤病毒（HPV）疫苗：WHO立场文件。周报。2017;92(19):241–268。（立场文件和技术指导可在www.who.int获取）
注：有关试验方法、次要分析和补充数据的详细信息，请参阅原始NEJM出版物和clinicaltrials.gov注册表。
