亮点
– 10 项随机安慰剂对照试验的元分析（SMART-C；n=70,361）发现，SGLT2 抑制剂可降低 CKD 进展风险约 38%（风险比 [HR] 0.62）和肾衰竭风险约 34%（HR 0.66）。
– 在基线 eGFR 类别（包括 eGFR <30 mL/min/1.73 m2，即第 4 期 CKD）和 UACR 范围（包括正常白蛋白尿 [≤30 mg/g]）中，这些益处是一致的。
– SGLT2 抑制剂减缓了所有亚组的年 eGFR 下降，并且在有无糖尿病的参与者中表现出一致的效果方向。
背景与疾病负担
慢性肾脏病 (CKD) 影响全球数亿人，是心血管疾病、肾衰竭和医疗成本的主要驱动因素。历史上，肾素-血管紧张素系统 (RAS) 阻断一直是减缓 CKD 进展的核心，其益处在高白蛋白尿患者中最为显著。钠-葡萄糖共转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂最初作为降糖药开发，但在过去十年中显示出超出血糖控制的心肾益处。早期随机试验在选定人群中证明了肾保护作用；然而，对于晚期 CKD（第 4 期，eGFR <30 mL/min/1.73 m2）和轻度或无白蛋白尿患者的疗效仍存在不确定性。
研究设计与方法
SGLT2 抑制剂元分析心血管-肾试验者联盟 (SMART-C) 汇总了符合预设标准的随机、双盲、安慰剂对照 SGLT2 抑制剂试验的个体试验数据和试验层面数据（标签适应症为减少 CKD 进展，每组≥500 名参与者，随访时间≥6 个月）。共有 10 项试验贡献数据，总计 70,361 名参与者，适应症包括 2 型糖尿病、CKD 和心力衰竭。主要肾脏结局是 CKD 进展，定义为肾衰竭、eGFR 下降≥50% 或因肾衰竭死亡。次要结局包括年 eGFR 斜率和单独的肾衰竭。采用逆方差加权元分析结合各试验的治疗效果。预先指定的亚组分析包括基线估计肾小球滤过率 (eGFR) 和尿白蛋白-肌酐比值 (UACR)。
关键发现
人群特征：平均年龄 64.8 岁；女性占 35.0%。在整个合并队列中，发生 2,314 例 CKD 进展事件（3.3%）和 988 例肾衰竭事件（1.4%）。
主要肾脏复合结局（CKD 进展）
SGLT2 抑制剂治疗将 CKD 进展的风险从每 1,000 患者年 40.3 例降至 25.4 例（风险比 [HR] 0.62；95% CI, 0.57–0.68）。该益处在基线 eGFR 各类别中是一致的：
- eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2: HR 0.61 (95% CI, 0.52–0.71)
- eGFR 45 to <60: HR 0.57 (95% CI, 0.47–0.70)
- eGFR 30 to <45: HR 0.64 (95% CI, 0.54–0.75)
- eGFR <30 (第 4 期): HR 0.71 (95% CI, 0.60–0.83)
eGFR 类别之间没有统计学上的显著趋势（P for trend = .16），表明在整个肾功能范围内相对风险降低相似。尽管点估计值有所不同，但置信区间重叠且有利于所有 eGFR 区间内的治疗，包括第 4 期 CKD。
按白蛋白尿（UACR）分层的效果
SGLT2 抑制剂在 UACR 各类别中均降低了 CKD 进展风险：
- UACR ≤30 mg/g (正常白蛋白尿): HR 0.58 (95% CI, 0.44–0.76)
- UACR >30–300 mg/g (微量白蛋白尿): HR 0.74 (95% CI, 0.57–0.96)
- UACR >300 mg/g (大量白蛋白尿): HR 0.57 (95% CI, 0.52–0.64)
P for trend = .49，表明基线白蛋白尿与相对益处之间没有明显的交互作用。
肾衰竭结局和 eGFR 斜率
SGLT2 抑制剂还单独减少了肾衰竭（HR 0.66；95% CI, 0.58–0.75）。在所有 eGFR 和 UACR 亚组中，与安慰剂相比，治疗减缓了年 eGFR 下降；当按糖尿病状态分层分析时，这种模式仍然持续，表明在有无糖尿病的患者中均有益处。
临床和绝对益处考虑
相对风险降低在整个人群中具有临床意义。当然，绝对益处会因基线风险而异：基线 eGFR 较低或白蛋白尿较高的患者基线事件率较高，因此绝对事件减少量较大。重要的是，即使基线白蛋白尿较低或第 4 期 CKD 的参与者——这一群体通常被排除在早期试验之外或被认为不太可能受益——也表现出进展率降低。
安全性、耐受性和实际考虑
尽管 SMART-C 论文侧重于不同肾功能水平的疗效，但 SGLT2 程序已建立的安全数据仍然相关。已知的不良反应包括生殖器真菌感染增加，以及罕见的糖尿病酮症酸中毒（主要见于胰岛素依赖或 1 型糖尿病患者）。SGLT2 抑制剂启动后初始急性 eGFR 下降是典型的，通常会稳定在较慢的长期下降；在大多数情况下，这种血流动力学效应不应导致停药。容量耗竭和低血压可能发生，特别是在使用高剂量利尿剂的患者中——监测和临时剂量调整可能是必要的。重要的是，随着 eGFR 降低，降糖功效下降，但心肾保护作用持续存在，支持用于器官保护，独立于血糖降低。
专家评论和生物学合理性
这些发现与不断增长的机制和临床文献一致。SGLT2 抑制剂保护肾脏的机制包括恢复小管-球状反馈以降低肾小球内压；利钠和降压；改善代谢环境；减少肾脏炎症、缺氧和纤维化；以及有利的血流动力学和神经激素效应。在 eGFR 和 UACR 中的一致性表明，其机制不仅限于简单的血糖控制。
从临床政策的角度来看，SMART-C 元分析加强了将 SGLT2 抑制剂的使用范围扩大到高风险 CKD 进展患者的理由，无论基线白蛋白尿或肾功能损害程度如何，同时注意监管标签和个人安全考虑。
局限性和普遍性
主要局限性包括参与试验在纳入标准、背景疗法和终点评估方面的异质性。尽管元分析汇总了大量数据，但某些亚组（特别是极低 eGFR 且无白蛋白尿的亚组）的绝对事件数量仍然有限，且试验在非白种人和女性的代表性方面存在差异。基于试验的结果和安全性可能无法完全反映常规实践中依从性和共病相互作用的不同。最后，不同药物和司法管辖区的监管标签有所不同；临床医生必须平衡试验证据与当地处方指导。
临床意义和实践建议
对于管理 2 型糖尿病、CKD 或心力衰竭患者的临床医生，这项元分析提供了强有力的证据，表明 SGLT2 抑制剂可以减少整个基线肾功能和白蛋白尿范围内的 CKD 进展和肾衰竭。实用步骤包括：
- 考虑在有 CKD 进展风险的符合条件的患者中启动或继续使用 SGLT2 抑制剂，即使 eGFR 处于第 4 期范围，也要评估潜在风险和当地标签。
- 预期早期 eGFR 下降（通常较小且短暂），并监测肾功能和容量状态；除非下降在临床上令人担忧，否则不要反射性地停止治疗。
- 在可耐受的情况下继续使用 RAS 阻断剂——SGLT2 抑制剂与 RAS 抑制联合使用可增强肾保护。
- 监测已知的不良事件（生殖器感染、容量耗竭、易感患者的酮症酸中毒）并提供预见性咨询。
研究和政策空白
剩余问题包括不同监管标签下的最佳启动阈值、高级 CKD 的长期安全性（超出试验随访时间）、未代表人群的真实世界有效性以及 SGLT2 药物之间的头对头比较。为了提高公平获取和采纳，实施研究非常重要，因为最大的绝对益处往往发生在面临护理障碍的高风险人群中。
结论
SMART-C 元分析（Neuen 等，JAMA 2025）综合了广泛的随机试验证据，表明 SGLT2 抑制剂可减少整个 eGFR 和白蛋白尿范围内的 CKD 进展和肾衰竭，包括第 4 期 CKD 和白蛋白尿极少量的患者。这些结果支持更广泛地使用 SGLT2 抑制剂进行肾保护，具体应用应根据个体患者因素和监管指导，并强调该类药物在肾脏病学和心血管代谢护理中的变革作用。
资金来源和 ClinicalTrials.gov
SMART-C 联盟元分析引用了每个包含试验的资金和披露信息。各试验的资金来源多样，包括行业和公共支持；读者应查阅原始试验出版物以获取具体资金和利益冲突详情。ClinicalTrials.gov 标识符和详细试验方案可在参考的原始试验出版物中找到。
参考文献
1. Neuen BL, Fletcher RA, Anker SD, et al; SGLT2 Inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists’ Consortium (SMART-C). SGLT2 Inhibitors and Kidney Outcomes by Glomerular Filtration Rate and Albuminuria: A Meta-Analysis. JAMA. 2025 Nov 7. doi:10.1001/jama.2025.20834. PMID: 41203232.
2. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295–2306. (CREDENCE 试验)
3. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436–1446. (DAPA-CKD)
4. Heerspink HJL, Desai M, Kitzman DW, et al. Empagliflozin and Kidney Outcomes in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2023; (EMPA-KIDNEY).
5. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. Lancet. 2019;393(10166):31–39.
6. KDIGO. Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2022. (关于肾保护的指南声明随着新证据的出现而演变。)
注：读者应查阅个别试验报告以获取详细的纳入标准、安全性分析和试验特定的临床建议。
