亮点
- 大规模目标试验模拟显示，SGLT2 抑制剂 (SGLT2i) 在 5 年内慢性肾病 (CKD) 的风险比 GLP-1 受体激动剂 (GLP-1RA) 低 19%。
- SGLT2i 开始使用者的急性肾损伤 (AKI) 负担显著较低，5 年内的平均累积次数减少了 12%。
- 尽管 SGLT2i 在保护 eGFR 下降和肾功能衰竭方面表现更优，但 GLP-1RA 在减少尿蛋白和总体死亡率方面略胜一筹。
- SGLT2i 在无预先存在的肾病个体中表现出最显著的肾保护作用，表明其在一级预防中的强大作用。
背景
2 型糖尿病 (T2D) 仍然是全球慢性肾病 (CKD) 和终末期肾病 (ESRD) 的首要原因。几十年来，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 是唯一的药理学护肾支柱。随着钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂 (SGLT2i) 和胰高血糖素样肽-1 受体激动剂 (GLP-1RA) 的出现，这一领域发生了巨大变化。
大型心血管结局试验 (CVOT)——如 empagliflozin 的 EMPA-REG OUTCOME 和 liraglutide 的 LEADER——意外地揭示了显著的肾保护益处。随后的专门肾病试验如 DAPA-CKD 和 CREDENCE 确定了 SGLT2i 在肾病中的核心地位。同样，FLOW 试验最近证明了 semaglutide 的肾保护效果。然而，临床医生经常面临一个困境：当血糖控制已建立时，应优先选择哪一类药物进行肾保护？迄今为止，还没有直接比较 SGLT2i 和 GLP-1RA 对肾结局的头对头随机对照试验 (RCT)，这在循证决策中留下了一个关键的空白。
关键内容
目标试验模拟：方法严谨性
由于缺乏直接的 RCT 数据，Jensen 等人（2026）利用丹麦全国登记数据进行了目标试验模拟设计。这种方法通过模仿前瞻性试验的设计，最大限度地减少了观察研究的内在偏倚（如不朽时间偏倚和健康用户偏倚）。该研究跟踪了 36,279 名 SGLT2i 开始使用者和 18,782 名 GLP-1RA 开始使用者，所有这些人都曾接受过二甲双胍治疗，从而在真实世界的临床环境中提供了高功率的比较。
慢性肾病 (CKD) 结局
这项综合的主要发现是 SGLT2i 在预防严重肾终点方面的优越效果。复合 CKD 结果——定义为估计的肾小球滤过率 (eGFR) 减少 40%、严重尿蛋白或肾功能衰竭——显示了风险的明显差异。
在 5 年的随访期内，SGLT2i 组的 CKD 风险为 6.7%，而 GLP-1RA 组为 8.2%。风险比 (RR) 为 0.81（95% CI，0.76-0.87），表明 SGLT2i 相对于 GLP-1RA 的相对风险降低了 19%。这意味着每 1,000 名用 SGLT2i 治疗而不是 GLP-1RA 的患者，在五年内大约会减少 15 例 CKD 事件。
急性肾损伤 (AKI) 负担
历史上，人们担心 SGLT2i 会导致 AKI，因为其渗透性利尿和初始的“eGFR 下降”。然而，这一比较证据反驳了这些担忧。5 年的平均累积次数 (MCC) 显示，SGLT2i 组为每 100 人 25.2 次，而 GLP-1RA 组为 28.7 次（MCC 比值 0.88）。SGLT2i 在减少 AKI 负担方面的一致性跨越了各种患者亚组，强化了这一类药物在急性肾血流动力学变化方面的安全性。
次要结局：尿蛋白和死亡率
有趣的是，数据在次要结局方面显示出轻微的分歧。GLP-1RA 开始使用者在减少尿蛋白和总体死亡率方面表现稍好。这表明，虽然 SGLT2i 在保持 eGFR 和防止结构失败方面更为有效，但 GLP-1RA 可能通过减少血管炎症提供不同的途径，并可能在某些人群中提供更广泛的生存益处。这突显了组合疗法（SGLT2i + GLP-1RA）可能是高危患者的最终策略。
亚组分析和一级预防
最新证据的一个重要见解是 SGLT2i 在一级预防中的有效性。在基线时没有预先存在的肾病的个体中，CKD 和 AKI 的减少最为显著。这表明早期引入 SGLT2i——紧接或伴随二甲双胍——可以更有效地延缓糖尿病肾病 (DKD) 的发病，比从 GLP-1RA 开始更为有效。
专家评论
从机制角度来看，SGLT2i 在预防 CKD 方面的优越性可能归因于它们恢复肾小管-肾小球反馈的独特能力。通过增加到达致密斑的钠输送，SGLT2i 诱导入球小动脉收缩，从而降低肾小球内压——这是糖尿病肾病的主要驱动因素。
虽然 GLP-1RA 也具有肾保护特性——可能通过抗炎途径、利钠作用和减少氧化应激介导——但它们似乎没有像 SGLT2i 那样的即刻肾血流动力学影响。
临床指南（如 2024 年 ADA 标准和 KDIGO 2024）已经强调了 SGLT2i 在 T2D 和 CKD 患者中的应用。然而，Jensen 等人的研究为在疾病早期阶段优先使用 SGLT2i 进行肾保护提供了令人信服的理由。关于 SGLT2i 使用时的“eGFR 下降”仍存在争议；然而，专家们现在将其视为成功的肾小球压力降低的标志，而非损伤，这一点在本研究中得到了 AKI 率较低的支持。
当前证据的局限性包括现实世界数据的非随机性质，这可能仍然存在未测量的混杂因素（例如，医生在肥胖或心血管风险较高的患者中更倾向于使用 GLP-1RA）。此外，5 年的时间范围虽然相当长，但可能无法完全捕捉 T2D 患者的终身肾病轨迹。
结论
在 2 型糖尿病患者中，SGLT2 抑制剂在预防慢性肾病进展和急性肾损伤方面优于 GLP-1 受体激动剂。尽管 GLP-1RA 仍然是心血管风险管理和血糖控制的重要组成部分，但在肾保护方面，SGLT2i 应被视为首选药物。未来的研究应关注结合这两类药物的协同效应，如果在疾病早期启动，可能会消除 T2D 患者的肾功能衰竭风险。
参考文献
- Jensen SK, Heide-Jørgensen U, Andersen IT, et al. SGLT2 Inhibitors vs GLP-1 Receptor Agonists for Kidney Outcomes in Individuals With Type 2 Diabetes. JAMA Intern Med. 2026;186(3):353-361. PMID: 41557360.
- Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-1446. PMID: 32970396.
- Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-2306. PMID: 30990260.
- Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(9):839-848. PMID: 28854331.
