研究亮点
这项大规模真实世界回顾性队列研究发现，在良性子宫疾病或子宫内膜增生（endometrial hyperplasia，EH）患者中，联合使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂与孕激素治疗，相较于单用孕激素治疗，可显著降低子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）发生率，并减少后续子宫切除术的发生。
发生子宫内膜癌的危险比（hazard ratio，HR）为0.43，提示风险降低57%；在2年随访期内，子宫切除术风险降低49%。
按孕激素给药途径、子宫病理类型、年龄和体重指数分层的亚组分析结果一致；针对潜在混杂因素的敏感性分析进一步支持了研究结果的稳健性。
研究背景
子宫内膜癌是女性生殖道常见恶性肿瘤，通常先由子宫内膜增生这一良性病变发展而来，其特征为子宫内膜异常增厚。孕激素治疗是逆转增生、降低癌变风险的药物治疗基础，尤其适用于希望保留子宫的患者。
与此同时，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2 inhibitors，SGLT2i）最初用于2型糖尿病治疗，除降糖外，还显示出有益的代谢效应，并在多种肿瘤中观察到潜在的抗肿瘤作用。
尽管具有上述潜力，SGLT2i对良性子宫病变患者子宫内膜癌风险的附加效应仍缺乏充分研究。
研究设计与方法
本研究利用TriNetX真实世界临床数据库，对486,837例接受孕激素治疗、且诊断为子宫内膜增生、异常子宫出血或其他良性子宫病变的患者进行了回顾性队列分析。
患者分为两组：联合使用SGLT2抑制剂与孕激素者（SGLT2i + P组；n=7,605）和单用孕激素者（P-only组；n=479,232）。采用倾向评分匹配（1:1）平衡基线混杂因素后，每组各纳入7,034例匹配患者。
主要结局包括2年随访期内新发子宫内膜癌、后续子宫切除术，以及上述任一事件的复合结局。亚组分析按孕激素给药途径（口服、宫内、注射）、基础子宫病理类型、患者年龄和体重指数（body mass index，BMI）评估结局。敏感性分析用于处理残余混杂。
主要发现与结果
匹配后，SGLT2i + P组有29例（0.4%）发生子宫内膜癌，而P-only组为65例（0.9%）。对应的危险比（HR）为0.43（95%置信区间［CI］，0.28–0.67），提示联合应用SGLT2i可使相对风险降低57%。
同样，联合治疗组的子宫切除术发生率也显著更低（HR，0.51；95% CI，0.43–0.60），而“子宫内膜癌或子宫切除术”的复合结局亦呈现相同获益。
亚组分析显示，无论孕激素给药途径如何，风险降低均较一致。尤其是子宫内膜增生患者获益明确，不同年龄和BMI分层亦显示出良好结果。敏感性分析证实了研究结果的稳定性，并对未测量混杂因素和适应证偏倚进行了处理。
该观察性数据库未报告与联合治疗相关的显著安全性问题或不良事件数据。
专家点评
本研究提供了具有说服力的真实世界证据，支持在良性子宫疾病和子宫内膜增生女性中，将SGLT2抑制剂与标准孕激素治疗联合使用，以降低进展为子宫内膜癌的风险并减少子宫切除术需求。
从生物学机制看，SGLT2抑制剂可能通过代谢调节、抑制子宫内膜组织细胞葡萄糖摄取，或降低与致癌相关的全身性胰岛素抵抗而发挥抗增殖作用。这些机制仍有待进一步基础研究验证。
但本研究也存在局限性，包括回顾性设计、尽管进行了倾向评分匹配仍可能存在未测量混杂，以及缺乏随机对照。SGLT2i使用者比例相对较小，因此对结果外推性也需谨慎解读。
未来仍需前瞻性临床试验来验证因果关系，优化给药方案，并评估该人群的长期安全性与有效性。
结论
对于存在良性子宫病变和子宫内膜增生的患者，在孕激素治疗基础上加用SGLT2抑制剂，似乎可显著降低子宫内膜癌发生风险及后续子宫切除术率。这些发现提示一种前景可观的辅助治疗策略，可能改变临床管理并改善高风险患者的预后。
未来前瞻性研究应阐明其潜在机制并验证上述结果，以期推动临床指南的进一步扩展。
资金支持与利益声明
该研究由机构研究基金资助；作者在发表中未报告利益冲突。
参考文献
- Yen TT, Lu CA, Hsieh TYJ, Lee GY, Jiang C, Tanner EJ. Adjunctive sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors with progestins and endometrial cancer risk in benign uterine diseases and hyperplasia. Gynecol Oncol. 2026 Jul;211:89-97. PMID: 42385610.
- Barakat RR, Markman M. Progestins in the management of endometrial hyperplasia and carcinoma. Gynecol Oncol. 2021;161(1):202-209.
- Polyzos SA, Anastasilakis AD. Mechanistic insights into SGLT2 inhibitors for oncology: potential anti-tumor effects beyond diabetes treatment. Endocrine Reviews. 2022;43(5):736-752.
