司美格鲁肽减轻早期精神分裂症患者的心血管代谢风险：来自随机临床试验的见解

ハイライト

1. 統合失調症スペクトラム障害と早期の血糖異常を有する患者において、補助的なセマグルチド（週1回1 mg）はプラセボと比較してHbA1cレベルを有意に低下させました（平均差 -0.25%）。

2. セマグルチドを投与された参加者は26週間で平均9.2 kgの体重減少を経験し、ウエスト周囲長や脂肪量も有意に減少しました。

3. この介入は精神症状の安定性や重症度に有意な影響を与えることなく、堅固な安全性プロファイルを示しました。これはこの集団にとって重要な臨床的懸念点を解決しています。

4. クロザピンやオランザピンなどのセカンドジェネレーション抗精神病薬の代謝副作用を対策するためには、GLP-1受容体作動薬（GLP-1RAs）による早期介入が有効な戦略となります。

統合失調症における心代謝負担

統合失調症スペクトラム障害の診断を受けた人々は、一般人口よりも約15〜20年短い寿命を持つという驚異的な死亡率格差に直面しています。自殺や事故死がこの統計に寄与していますが、主因は若年期心血管疾患です。このリスクの上昇は、運動不足、喫煙率の高さ、社会経済的不平等など、多因子に由来します。しかし、クロザピンやオランザピンなどのセカンドジェネレーション抗精神病薬（SGAs）の代謝プロファイルが、しばしば医原性要因となっています。

クロザピンとオランザピンは難治性統合失調症の最も効果的な治療法の1つですが、急速な体重増加、脂質異常、インスリン抵抗性を引き起こすことで悪名高いです。これらの代謝変化は治療開始後すぐに現れ、早期の血糖異常を引き起こし、最終的には2型糖尿病に進行します。従来、臨床医は精神病治療の初期段階で強力な代謝介入を導入することに消極的であり、明確な糖尿病が現れるまで待つことが多かったです。Sassらの研究は、この反応的なパラダイムに挑戦し、セマグルチドによる早期薬物介入が代謝機能の悪化を阻止できるかどうかを調査しています。

研究設計と方法論

この試験は、2021年9月から2024年8月にかけてデンマークの3つの臨床サイトで実施された多施設共同、二重盲検、プラセボ対照の無作為化臨床試験でした。研究者は特に脆弱な期間に焦点を当てました。つまり、クロザピンまたはオランザピンの投与を開始してから5年以内の18歳から65歳の統合失調症スペクトラム障害患者です。重要なのは、参加者が早期の血糖異常を示していたことです。これはヘモグロビンA1c（HbA1c）が5.4%〜7.4%であることを意味し、抗糖尿病療法を受けていないことが条件でした。

合計73人の参加者が2つのグループに無作為に割り付けられました。1組は週1回の皮下注射セマグルチド（1 mgまで漸増）を受け、もう1組は一致したプラセボを受けました。介入期間は26週間でした。主要評価項目は基線から26週間のHbA1cレベルの変化でした。二次評価項目には体重、ウエスト周囲長、体組成（脂肪量）、脂質プロファイル、およびPANSS（陽性および陰性症候群尺度）による精神症状の安定性の変化が含まれました。

主要な知見：血糖コントロールと体重減少

試験の結果は、この特定の精神科集団におけるセマグルチドの有効性を強力に証明しています。26週間終了時には、セマグルチドはプラセボと比較してHbA1cを統計学的に有意に低下させました（平均差 -0.25%、95% CI -0.33 〜 -0.16、P < .001）。一般的な糖尿病患者では0.25%の減少は微々たるものですがあ、この前糖尿病集団における低リスクHbA1cレベルの達成は臨床的に重要です。具体的には、セマグルチド群の43%がHbA1cが5.4%未満となり、プラセボ群では3%に過ぎませんでした。

体重関連のアウトカムはさらに顕著でした。セマグルチド群は平均9.2 kg（95% CI -13.3 〜 -5.1 kg）の体重減少を示しました。これはウエスト周囲長（-7.0 cm）と脂肪量（-6.1 kg）の有意な減少を伴いました。オランザピンやクロザピンは治療開始後1年以内に10 kg以上の体重増加を引き起こすことがよくあるため、これらの結果はこれらの抗精神病薬の肥満誘発効果を中和または逆転させる可能性があることを示唆しています。

安全性、耐容性、および精神症状の安定性

統合失調症患者に新しい薬剤を導入する際の最大の懸念は、精神症状の悪化を引き起こす可能性です。この研究では、セマグルチド群とプラセボ群のPANSSスコア、自殺念慮、その他の精神科副作用に有意な差は見られませんでした。これは、GLP-1RAsが主要な精神科治療目標を損なうことなく安全に使用できることを精神科医に重要な保証を与えています。

一般的な医療安全性については、非精神科人口での知見と一貫していました。悪心や嘔吐などの胃腸系の副作用はセマグルチド群でより一般的でしたが、概して軽度かつ一時的であり、主に投与量調整期に発生しました。興味深いことに、脂質レベルや血圧に有意な差は見られず、短期間の主要な心血管ベネフィットは血糖と肥満の改善によって駆動されていることが示されました。

専門家のコメントとメカニズムの洞察

この集団でのセマグルチドの成功は、末梢と中枢の両方のメカニズムに関与している可能性があります。クロザピンのようなSGAsは、視床下部の食欲シグナルを乱すことにより過食と満腹感の喪失を引き起こします。セマグルチドはGLP-1RAとして、同じ視床下部領域と延髄に作用し、満腹感を高め、胃排空を遅らせるため、SGAsによる過食の駆動を効果的に打ち消します。

さらに、早期介入は重要です。SGAs治療の初期数年間は、代謝システムがまだGLP-1感作に対する十分な可塑性を持っている可能性があります。HbA1cが5.4%〜7.4%の範囲にあるときに介入することで、長期的な2型糖尿病を特徴とする不可逆的なβ細胞の消耗を予防できる可能性があります。専門家は、この研究が精神科医と内分泌科医が連携して、SGAsの処方が行われた時点で患者の代謝健康を監視・管理する統合ケアモデルの必要性を強調すると指摘しています。

臨床的意義と今後の方向性

この試験の結果は、高リスク抗精神病薬を服用している患者におけるGLP-1RAsの早期使用に関する臨床ガイドラインの変更を支持しています。肥満や糖尿病の発症を待つのではなく、早期の血糖異常や急速な体重増加の存在がセマグルチドの考慮をトリガーすべきです。

ただし、いくつかの問いが残っています。試験期間は26週間でした。長期的な研究が必要であり、これらのベネフィットが持続し、心筋梗塞や脳卒中などの硬性心血管エンドポイントの減少につながるかどうかを確認する必要があります。また、精神科人口での広範なGLP-1RA使用の費用対効果を評価する必要がありますが、糖尿病合併症や入院の回避による潜在的な節約は相当なものであると考えられます。

結論

Sassらの試験は、統合失調症患者が直面する健康の不平等を軽減する取り組みにおいて重要な一歩を踏み出しています。クロザピンやオランザピンを服用している人々において、セマグルチドが安全かつ効果的に血糖コントロールを改善し、体重を減少させることを示した本研究は、精神科における心代謝危機に対抗するための強力なツールを提供します。今後、このような代謝療法を標準的な精神科ケアに統合することが、この脆弱な集団の生活の質と寿命の向上に不可欠となるでしょう。

資金提供と登録

この研究は、ノボ ノルディスク財団をはじめとするデンマークの独立研究機関からの助成金により支援されました。ClinicalTrials.gov 識別子: NCT04892199。

参考文献

1. Sass MR, Klausen MK, Schwarz CR, et al. Semaglutide and Early-Stage Metabolic Abnormalities in Individuals With Schizophrenia Spectrum Disorders: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2026;83(2):128-138. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.3639.

2. Correll CU, Detraux J, De Hert M. Cardiovascular disease and mortality in people with mental illness. Lancet Psychiatry. 2017;4(12):957-970.

3. Vilsbøll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2012;344:d7771.