亮点
生存优势
BMI低于25 kg/m²的2型糖尿病（T2D）患者接受司美格鲁肽治疗后，3年累计全因死亡率显著降低（6.1%），而使用DPP-4抑制剂治疗的患者则为10.7%。
独立于体重的优势
研究表明，司美格鲁肽的临床益处，尤其是生存优势，扩展到了非超重人群，挑战了GLP-1受体激动剂主要用于T2D体重管理的观点。
安全性概况
在这一特定的瘦型人群中，司美格鲁肽组和DPP-4抑制剂组之间的不良事件，包括胃肠道症状和低血糖，没有统计学差异。
背景：瘦型人群中的GLP-1受体激动剂悖论
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs），如司美格鲁肽，已经革新了2型糖尿病（T2D）和肥胖的管理。关键试验如SUSTAIN-6和LEADER确立了它们在减少主要不良心血管事件（MACE）方面的有效性。然而，这些里程碑式的研究主要纳入了超重或肥胖的参与者（BMI > 27或30 kg/m²）。这导致了一种临床偏见，即GLP-1 RAs通常优先用于高BMI患者，而非超重或‘瘦型’的T2D患者则经常使用二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，因为后者具有体重中性的特点且成本较低。
非超重T2D代表了一种独特的临床表型，通常表现为更明显的β细胞功能障碍而非原发性胰岛素抵抗。司美格鲁肽的心血管保护和生存益处是否仅通过体重减轻介导，还是通过直接的多效性作用，是精准医疗中的一个关键问题。Kishimori等人的研究通过将司美格鲁肽与DPP-4抑制剂在BMI < 25 kg/m²的患者中进行比较，填补了这一空白。
研究设计与方法
这项回顾性队列研究利用了TriNetX数据库，这是一个提供电子病历访问权限的全球联合健康研究网络。研究人员识别了2018年至2020年间诊断为T2D且记录的BMI < 25 kg/m²的340,721名患者。
为了确保严格的比较，研究人员采用了倾向评分匹配（PSM）。排除了交叉治疗的患者（例如，从一类药物转换到另一类药物的患者）后，4,194名司美格鲁肽组患者与4,194名DPP-4抑制剂组患者进行了匹配。匹配标准包括年龄、性别、种族以及高血压、慢性肾病和基线HbA1c水平等全面的合并症列表。
主要终点是3年累计全因死亡率。次要结局包括急性心肌梗死（AMI）和中风的发生率。安全终点集中在与GLP-1 RAs相关的常见不良事件，包括恶心、呕吐、腹泻和低血糖。
主要发现：死亡率和心血管结局
全因死亡率
最引人注目的发现是死亡率的显著降低。司美格鲁肽组在三年内的死亡风险为6.1%，而DPP-4抑制剂组为10.7%。这相当于风险比（HR）为0.54（95% CI 0.45–0.65，P < 0.001），表明非超重患者使用司美格鲁肽治疗的死亡风险降低了46%。
心血管特异性
有趣的是，研究未发现急性心肌梗死（司美格鲁肽组6.1% vs. DPP-4i组7.1%；HR 0.87，P = 0.173）或中风（司美格鲁肽组8.4% vs. DPP-4i组7.7%；HR 1.11，P = 0.220）的发生率有统计学差异。这表明，虽然生存益处是稳健的，但可能由预防急性大血管事件之外的因素驱动，或者需要更长的随访时间来观察这一瘦型人群在AMI和中风发生率上的差异。
安全性和耐受性
使用GLP-1 RAs的一个主要担忧是非超重患者过度减重或无法忍受的胃肠道副作用的风险。然而，数据显示两组之间恶心、呕吐或腹泻的发生率没有显著差异。此外，低血糖的风险相当，进一步证实了司美格鲁肽在基线脂肪量较低的患者中的安全性。
专家评论：机制见解
超越体重减轻
在BMI < 25 kg/m²的人群中，死亡率降低46%强烈表明司美格鲁肽通过独立于脂肪减少的机制发挥保护作用。潜在途径包括对血管内皮的直接抗炎作用、心肌细胞内线粒体功能的改善以及动脉粥样硬化斑块的稳定。
多效性效应
GLP-1受体在多种组织中表达，包括心脏、肾脏和中枢神经系统。在代谢负担较轻的瘦型患者中，这些受体的直接调节可能在系统健康中发挥更明显的作用。全因死亡率的降低可能反映了对多器官衰竭或导致T2D患者死亡的慢性炎症状态的更广泛保护。
研究局限性
尽管使用TriNetX数据库提供了高功率，但研究的回顾性质意味着未测量的混杂因素可能影响结果。例如，社会经济状况或特定饮食习惯未完全捕捉到。此外，研究期间（2018–2020年）与COVID-19大流行重叠，可能影响了死亡数据，尽管使用了匹配对照组（DPP-4i）有助于减轻这种偏差。
结论与临床意义
Kishimori等人的研究结果为在T2D患者中使用司美格鲁肽无论其BMI如何提供了令人信服的论据。多年来，临床指南和保险覆盖范围通常优先考虑‘肥胖’T2D患者使用GLP-1 RAs。这项研究表明，瘦型T2D患者目前是一个未得到充分服务的人群，可以从GLP-1受体激动剂中获得显著的生存益处。
临床医生应重新考虑通常将GLP-1 RAs作为非超重个体的三线治疗的‘逐步’方法。如果这些结果在专门针对瘦型队列的前瞻性随机对照试验中得到验证，可能会导致糖尿病管理范式的转变——从以BMI为中心的处方转向所有T2D患者的死亡率降低策略。
参考文献
1. Kishimori T, Kato T, Wada A, et al. Cardiovascular outcomes and safety of semaglutide in non-overweight populations with type 2 diabetes: a comparison with dipeptidyl peptidase 4 inhibitors. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 2025;11(8):1319-1328.
2. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844.
3. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019;393(10166):31-39.
